[發明專利]一種替西羅莫司的合成工藝

有效

• 申請號: 201310324868.2
• 申請日: 2013-07-30
• 公開（公告）號: CN103421023A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 鄭從燊;程元榮;黃捷;楊國新;余輝;陳夏琴
• 申請（專利權）人: 福建省微生物研究所
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 福州市鼓樓區京華專利事務所(普通合伙) 35212
• 代理人: 宋連梅

【技術領域】

本發明涉及一種替西羅莫司的合成工藝。

【背景技術】

現有的替西羅莫司的合成方法有以下幾種：

方法一：US5362718A供開的方法，以西羅莫司為起始原料，與酸酐compound1反應得酯化產物，再經鹽酸水解得替西羅莫司。

該方法制備方法存在的問題是：（1）compound1的制備中，以三乙胺作堿，該堿對于下一步的反應酯化反應有影響，因此需對該步反應進行純化后處理，除去三乙胺，該步驟操作容易使不穩定的compound1變質。（2）二酯化副產物多，水解反應時間長。（3）收率較低。

方法二：US6277983B1供開的方法，將西羅莫司在乙酸乙酯中以咪唑做堿對29,43-羥基進行硅醚保護，再經選擇性脫保護，酯化，水解后得到替西羅莫司。

該文獻制備方法存在的問題是：1、反應中用到硅醚的保護、選擇性脫保護增加了反應步驟，使反應更為的冗長，增加了生產成本。

【發明內容】

本發明要解決的技術問題，在于提供一種替西羅莫司的合成工藝，該合成工藝簡單、易操作，且反應收率高、副產物少。

本發明是這樣實現的：

一種替西羅莫司的合成工藝，所述合成工藝的步驟如下：

第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六環的制備

將2,2-二甲羥基-丙酸、2,2-二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸于無水丙酮中攪拌反應，然后加入DIPEA后，減壓旋蒸濃縮至干，得到白色固體；將所得白色固體倒入二氯甲烷中用機械攪拌，然后減壓抽濾，將所得濾液減壓濃縮得目標產物；

第二步：酸酐的制備

將2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六環、二氯甲烷在通氮氣保護下，降溫至0-5℃，攪拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，滴加時間位50-70分鐘，攪拌4小時后加熱升溫繼續攪拌，反應完全后反應液不經任何后處理得酸酐反應液直接用于下一步反應；

第三步：成酯反應

將西羅莫司、干燥二氯甲烷混合，降溫至-15℃以下，攪拌至澄清，加入DMAP，再分兩批滴加酸酐反應液，每批50-60分鐘滴完，兩批加入時間間隔8小時，滴加完畢之后繼續保持-15℃以下攪拌10小時后，加入飽和NaCl中止反應，靜置分層，將二氯甲烷層繼續用飽和NaCl洗滌2-3次，所得二氯甲烷液經無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干，所得粗品用硅膠柱層析，洗脫，得目標產物2,2,5-三甲基[1.3-二氧六環]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司；

第四步：脫保護反應

將2,2,5-三甲基[1.3-二氧六環]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司、對甲苯磺酸溶于四氫呋喃中，于0-5℃下滴加乙二醇，攪拌1小時后，反應結束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯層再用飽和氯化鈉洗2-3次，再經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干后所得粗品經硅膠柱層析，洗脫，即得目標產物替西羅莫司。

進一步地，所述第一步中，以下物質的摩爾比為：

2,2-二甲羥基-丙酸：2,2-二甲氧基丙烷：對甲苯磺酸：DIPEA=1：1.5-2.0:0.01：0.01-0.02，且每1克的2，2-二甲羥基-丙酸加入4ml的丙酮，10ml的二氯甲烷。

進一步地，所述第二步中，以下各物質的摩爾比為：

2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六環：2,4,6-三氯苯甲酰氯：DIPEA=1:0.9-1.0:1.5-2.5；每1克的2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六環加入4-6ml的二氯甲烷。

進一步地，所述第二步中，加熱升溫至30-50℃，且加熱反應時間控制在30分鐘內。

進一步地，所述第三步中，以下各物質的摩爾比為：

西羅莫司：酸酐：DMAP=1:2.0-3.0:1.0-2.0，且每1克的西羅莫司加入10-15ml的二氯甲烷。

進一步地，所述第三步中，以下各物質的摩爾比為：

西羅莫司：酸酐：DMAP=1:2.5:1.0。

進一步地，所述第三步中，洗脫條件為AC：PE=1:6。

進一步地，所述第四步中，乙二醇用量為平均每10-15g的2,2,5-三甲基[1.3-二氧六環]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司滴加1ml的乙二醇。

進一步地，所述第四步中，水解反應的反應時間控制在2小時以內。

進一步地，所述第四步中，洗脫條件為PE：AC=4:1。