[發(fā)明專利]一種替西羅莫司的合成工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310324868.2
• 申請(qǐng)日: 2013-07-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103421023A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭從燊;程元榮;黃捷;楊國(guó)新;余輝;陳夏琴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福建省微生物研究所
• 主分類號(hào): C07D498/18
• 分類號(hào): C07D498/18
• 代理公司: 福州市鼓樓區(qū)京華專利事務(wù)所(普通合伙) 35212
• 代理人: 宋連梅

1.一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述合成工藝的步驟如下：

第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六環(huán)的制備

將2,2-二甲羥基-丙酸、2,2-二甲氧基丙烷和對(duì)甲苯磺酸于無(wú)水丙酮中攪拌反應(yīng)，然后加入DIPEA后，減壓旋蒸濃縮至干，得到白色固體；將所得白色固體倒入二氯甲烷中用機(jī)械攪拌，然后減壓抽濾，將所得濾液減壓濃縮得目標(biāo)產(chǎn)物；

第二步：酸酐的制備

將2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六環(huán)、二氯甲烷在通氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0-5℃，攪拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，滴加時(shí)間位50-70分鐘，攪拌4小時(shí)后加熱升溫繼續(xù)攪拌，反應(yīng)完全后反應(yīng)液不經(jīng)任何后處理得酸酐反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)；

第三步：成酯反應(yīng)

將西羅莫司、干燥二氯甲烷混合，降溫至-15℃以下，攪拌至澄清，加入DMAP，再分兩批滴加酸酐反應(yīng)液，每批50-60分鐘滴完，兩批加入時(shí)間間隔8小時(shí)，滴加完畢之后繼續(xù)保持-15℃以下攪拌10小時(shí)后，加入飽和NaCl中止反應(yīng)，靜置分層，將二氯甲烷層繼續(xù)用飽和NaCl洗滌2-3次，所得二氯甲烷液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸干，所得粗品用硅膠柱層析，洗脫，得目標(biāo)產(chǎn)物2,2,5-三甲基[1.3-二氧六環(huán)]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司；

第四步：脫保護(hù)水解反應(yīng)

將2,2,5-三甲基[1.3-二氧六環(huán)]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司、對(duì)甲苯磺酸溶于四氫呋喃中，于0-5℃下滴加乙二醇，攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯層再用飽和氯化鈉洗2-3次，再經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干后所得粗品經(jīng)硅膠柱層析，洗脫，即得目標(biāo)產(chǎn)物替西羅莫司。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述第一步中，以下物質(zhì)的摩爾比為：

2,2-二甲羥基-丙酸：2,2-二甲氧基丙烷：對(duì)甲苯磺酸：DIPEA=1：1.5-2.0:0.01：0.01-0.02，且每1克的2，2-二甲羥基-丙酸加入4ml的丙酮，10ml的二氯甲烷。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述第二步中，以下各物質(zhì)的摩爾比為：

2，2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六環(huán)：2,4,6-三氯苯甲酰氯：DIPEA=1:0.9-1.0:1.5-2.5；每1克的2，5-三甲基-5-羧基-1,3-二氧六環(huán)加入4-6ml的二氯甲烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述第二步中，加熱升溫至30-50℃，且加熱反應(yīng)時(shí)間控制在30分鐘內(nèi)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述第三步中，以下各物質(zhì)的摩爾比為：

西羅莫司：酸酐：DMAP=1:2.0-3.0:1.0-2.0，且每1克的西羅莫司加入10-15ml的二氯甲烷。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述第三步中，以下各物質(zhì)的摩爾比為：

西羅莫司：酸酐：DMAP=1:2.5:1.0。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述第三步中，洗脫條件為AC：PE=1:6。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述第四步中，乙二醇用量為平均每10-15g的2,2,5-三甲基[1.3-二氧六環(huán)]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司滴加1ml的乙二醇。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述第四步中，水解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間控制在2小時(shí)以內(nèi)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于：所述第四步中，洗脫條件為PE：AC=4:1。