[發明專利]一種鹽酸美金剛的合成方法

無效

• 申請號: 201310324783.4
• 申請日: 2013-07-30
• 公開（公告）號: CN104341309A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 段義杰;余洪智;徐少民;范興山;王飛龍
• 申請（專利權）人: 山東方明藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07C211/38
• 分類號: C07C211/38;C07C209/68;C07C209/62
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種鹽酸美金剛的合成方法，特別是堿解法高收率制備鹽酸美金剛的方法，屬于化學合成技術領域。

背景技術

阿爾茨海默氏癥（AD）是一種神經退行性疾病，又稱早老性癡呆癥，發病機制尚不明確，是老年人的常見病。這種疾病對老年人的記憶、定位、判斷和推理產生影響，是其表現出記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙等臨床癥狀。該類疾病發病后l0～20年因并發癥而死亡，嚴重影響了人類生命后期的生活質量。

鹽酸美金剛因對?N-甲基-D-天冬氨酸受體具有非競爭性的拮抗作用，臨床用于治療中重度阿爾茨海默氏癥（AD）。隨著社會的發展，人口老齡化速度的加快，阿爾茨海默氏癥的發病率逐年提升，發病形勢十分嚴峻，因此，高收率的制備鹽酸美金剛具有廣泛的經濟效益和社會效應。

鹽酸美金剛工業化生產常用的合成路線由鹵化、Ritter?反應、水解（醇解）和成鹽四步反應組成。常用鹽酸水解成鹽得到鹽酸美金剛粗品，但酸解需要較高的反應溫度和較長的反應時間，能耗大，收率不高。

任會學（Scheme?1），周杏琴（Scheme?2）等以醇做溶劑，NaOH堿解合成金剛胺，該方法提高了水解的收率，降低了污染，但反應時間長，反應溫度高，對設備要求高，能源消耗大，不適宜工業化生產。

Scheme?1

Scheme?2

發明內容

本發明目的是提供一種高收率、低能耗、低污染的水解方法，制備鹽酸美金剛。

??本發明提供式（I）化合物的制備方法，包括以下步驟：

???????????

（I）??????????????????????（II）

（a）將式（II）化合物加入到氫氧化鉀的醇溶液中；

（b）加熱至反應完全，降溫；

（c）通入氯化氫氣體；

（d）加入乙酸乙酯，抽濾得到式（I）化合物的純品；

（e）濾液精餾回收溶劑。

???本發明提供式（I）化合物的制備方法，步驟（a）中將式（II）化合物加入到氫氧化鉀的醇溶液中，優選乙醇溶液。

本發明提供式（I）化合物的制備方法，步驟（a）中氫氧化鉀乙醇溶液的濃度為0.1-2mol/L，優選1mol/L。

本發明還進一步提供式（I）化合物的制備方法，步驟（b）中加熱至60-100℃，優選80℃，加熱時間為4h。

本發明還進一步提供式（I）化合物的制備方法，步驟（b）中反應完成降溫至0℃。

本發明還進一步提供式（I）化合物的制備方法，步驟（c）中0℃保溫通入氯化氫氣體1.5h。

本發明還進一步提供式（I）化合物的制備方法，步驟（d）中加入乙醇5倍量體積的乙酸乙酯，0℃攪拌1h，過濾，烘干得到式（I）化合物。

本發明還進一步提供式（I）化合物制備過程的溶劑回收，節約生產成本。

本發明的優點和效果是：

???1、通過氫氧化鉀的乙醇溶液進行水解，反應溫度低，收率高，降低了生產成本；

???2、?通入氯化氫氣體成鹽后，加入乙酸乙酯重結晶，既保證了產品的質量，也提高了產品的收率，并通過溶劑的精餾回收溶劑，保證了工藝的綠色環保。

具體實施方式

以下的實施例在于詳細說明本發明，而非限制本發明。

實施例：鹽酸美金剛的合成

???90g?1-甲酰胺基-3,5-二甲基金剛烷（式II化合物）加入至含1M氫氧化鉀乙醇溶液900ml的四口瓶中，攪拌，升溫至80℃，料液變澄清，繼續保溫反應4h，停止反應。降溫至0℃，通入氯化氫氣體1.5h，有白色固體析出，加入9L乙酸乙酯，0℃保溫1h，過濾，濾餅烘干得到白色固體式（I）化合物84.4g，收率90%，純度99.9%（GC）。