[發明專利]一種合成N-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺及其中間體的方法

有效

• 申請號: 201310323736.8
• 申請日: 2013-07-26
• 公開（公告）號: CN103396395A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 何磊;田東奎;陳松
• 申請（專利權）人: 天津法莫西醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種嘧啶衍生物的制備方法。

背景技術：

中國專利CN1972917B說明書實施例1中公開了一種N-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的合成方法，即采用2-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶與2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶反應制備得到。

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而中國專利申請CN201110323144.7也公開了一種2-甲磺?；?4-（3-吡啶基）嘧啶的合成方法如下：

當R為甲基，X為碘時，該申請中公開的合成方法實際上為一種采用碘甲烷作為甲基化試劑制備2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶的方法，在該申請說明書實施例1中公開了2-甲磺?；?4-（3-吡啶基）嘧啶的合成方法，其中采用碘甲烷甲基化制備2-巰基-4-（3-吡啶基）嘧啶，然后再用雙氧水氧化得到目標化合物，然而由于碘甲烷毒性較大，價格昂貴，且從該申請公開的情況下，收率也僅有65%。

碳酸二甲酯（dimethylcarbonate，DMC）作為一種常用的甲基化試劑，也被用于巰基的甲基化，中國文獻“聚焦微波促進下碳酸二甲酯作甲基化試劑合成甲基取代的2-巰基吡啶并[2，3-d]嘧啶酮”（王喜存等，西北師范大學學報（自然科學版），2012年第5期，61-66）也公開了一種利用碳酸二甲酯對2-巰基嘧啶的巰基進行甲基化的方法，加入DMSO或DMF，相轉移催化劑四丁基溴化銨并在堿存在下進行反應，并公開了采用聚焦微波和直接加熱兩種加熱方式，反應溫度在180℃的情況下甲基化反應收率達到80-95%，該文獻同時指出，利用碳酸二甲酯對巰基的甲基化反應的轉化率隨著溫度的提高而提高。當我們使用這種方法對2-巰基-4-（3-吡啶基）嘧啶進行甲基化反應時發現，利用微波加熱時需要的設備復雜，投資大而且難以進行工業化規模的放大。而且反應溫度高雖然提高了轉化率，但也提高了副反應的雜質產量。此外，四丁基溴化銨等相轉移催化劑，雖然能夠催化反應，但本身毒性較大，對環境會造成污染，并對操作者的健康有一定損害。

中國專利申請CN200910048833.4公開了一種離子液體催化下制備甲硫基的雜環化合物的方法，公開了一種采用離子液體如氯化1-丁基-3-甲基咪唑等催化前述反應的方法，雖然降低了反應的溫度至最高130℃，但反應得到的產物含量為95-97%，雜質含量較高。

N-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺醫藥中間體，其雜質含量直接影響后續反應步驟乃至最終產物的質量。因此提高每一步反應的轉化率，同時降低雜質含量成為現有技術中所要解決的問題。

發明內容

為克服現有技術中的缺陷，本發明提供一種化合物I（N-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺）及其中間體化合物IV（2-甲磺?；?4-（3-吡啶基）嘧啶）的制備方法，采用一鍋法制備將碳酸二甲酯甲基化與氧化兩步反應合并，提高了收率，縮短了反應流程。

本發明提供了一種化合物IV的制備方法，路線如下

步驟（1）為采用化合物II與碳酸二甲酯反應得到化合物III；

步驟（2）為將化合物III氧化得到化合物IV；其特征在于所述步驟（1）和（2）采用一鍋法制備，工藝如下：

將摩爾比1：2-3：1.5-2的化合物II、六甲基磷酰三胺（HMPA）、碳酸二甲酯混合置于反應器中，加熱至60-80℃，反應完全后，減壓濃縮至80℃。降溫至-10℃~10℃，用酸調節pH至4-5后加入與化合物II摩爾比的3-10的H₂O₂，在20-50℃下反應至完全，用加入還原劑消耗過掉過量的H₂O₂，調節pH至7.5-8，加入與HMPA體積比20-50的水，過濾得到化合物IV。

所述化合物II與H₂O₂的摩爾比優選4-6,。所述H₂O₂優選配制成30%的水溶液，即采用市售的雙氧水。

所述還原劑優選亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。

本發明還提供了一種化合物I的制備方法，其特征在于在任一所述方法制備得到化合物IV后，進行步驟（3）：將化合物V和化合物IV與堿金屬氫化物反應得到化合物I。反應式如下

所述步驟（3）中的堿金屬氫化物優選氫化鈉、氫化鉀，反應溫度為-20℃~50℃。