[發明專利]一種無水噻托溴銨結晶的制備方法

在審

• 申請號: 201310322793.4
• 申請日: 2013-07-29
• 公開（公告）號: CN104341412A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 何運良;韓昆穎
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：?

本發明涉及具有單一晶型的抗膽堿藥物噻托溴銨無水物的制備方法及其藥物組合物。

背景技術：?

噻托溴銨為特異選擇性的抗膽堿藥物，適用于慢性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。噻托溴銨是目前唯一一個長效、高選擇性M3受體阻滯劑，每日吸入一次即可對COPD患者達到良好的治療效果，用藥依從性較好，長期規律使用噻托溴銨能有效改善肺通氣功能、過度充氣和呼吸困難，提高運動耐量，并可減少COPD的急性加重。此外，與其它類型的支氣管擴張劑聯用可增加支氣管擴張效果而不增加不良反應。故作為COPD診治指南推薦的一線維持藥物，噻托溴銨具有廣泛的治療、研究前景。

噻托溴銨結構式：?

噻托溴銨口服生物利用度低，優選的施用方式為吸入給藥，可以以吸入粉霧劑，氣霧劑或吸入溶液的方式給藥。目前市場上廣泛應用的是噻托溴銨粉霧劑，每個吸入膠囊中含有22.5微克的噻托溴銨一水合物，相當于噻托溴銨18微克。

噻托溴銨以?。ㄎ⒖耍┲委焺┝渴褂们乙虼颂貏e需要開發一種用于噻托溴銨的商業制劑的工業方法，此方法能夠以較低的成本和高的產率制備出的符合藥典要求的高純度的性質穩定的產品（歐洲藥典EP7.0規定噻托溴銨一水合物中噻托溴銨的含量范圍是98.5~101.5%），以保證其在多種不同環境條件下長期儲存的穩定性。如果產品的穩定性不好，在儲存過程中易發生分解，會直接導致藥物活性物質的含量降低和藥效的降低。另外，藥物活性物質的穩定性對于藥物組合物的有效期和貯存條件相當重要。儲存時間是可保持藥物無任何風險的時間長度。不同儲存條件下上述藥物組合物中活性物質的穩定性為病人及制造商提供了益處。?

另外，藥物不同晶型也可能引起生物利用度的差異。因此，對于藥物活性成分可以以多種多晶型或晶型存在的藥物，確保用于活性成分的制造方法能夠控制多晶型相互轉化，提供相同的多晶型純度的多晶型藥物／或同一種晶型藥物非常重要。?

如果制成的晶型具有多晶型雜質，則這造成不穩定性且其可以加速向另一種多晶型的顯著相互轉換。因此，生產穩定晶型以避免這種相互轉換是至關重要的。但是，如果作為活性成分的有機化合物制備方法復雜或重復性差，就可能難以在整個制造過程中控制活性藥物成分的多晶型。?

另一方面，吸入給藥的過程中，只有某種粒徑大小的粒子（一般是0.1~5微米，最大不超過10微米）才可通過吸入進入肺部。為了獲得具有適合粒徑的活性物質，還需將通過機械粉碎的藥物顆粒微粉化。藥物活性物質需具有高度的穩定性以避免在機械粉碎和微粉化的過程中分解。不僅如此，在藥物機械粉碎及微粉化的過程中可能出現的問題是這種過程中能量的輸入以及對晶體產生應力，這種情況可能導致多晶型變化、無定型的形成或結晶晶格的變化，這些都可能導致藥物藥效的差異。?

根據專利CN01817143.5的描述，噻托溴銨一水合物在50℃以上會失去結晶水。專利CN02812303公開了常溫下，將噻托溴銨一水物存儲在干燥的硅膠上，會脫水生成無水物。與無水噻托溴銨相比，結晶水成為導致不穩定的不利因素。?

文獻“藥學進展，噻托溴銨吸入粉霧劑的制備及穩定性研究，2004年第28卷第8期第362頁”介紹了利用無水噻托溴銨制備噻托溴銨吸入粉霧劑，并考察了其穩定性，樣品在40℃、RH?75%?條件下的加速試驗,?結果放置3?個月后,?有關物質超出限度(>2.0%?)?,?已不合格，另外，在室溫長期放置24個月有關物質超過限度（>2.0%）。文獻“Pharmaceutical?and?Clinical?Research?2007?Vol.?15?No.2，P124，HPLC法測定噻托溴銨及相關物質”?報道了在進行強酸、強堿、氧化、高溫及強光破壞實驗時噻托溴銨存在一定的降解，尤其是高溫條件下降解最嚴重。?

考慮到上述問題，尋求一種含量穩定、晶型穩定的噻托溴銨產品是非常必要的。?

目前，已有多篇文獻對噻托溴銨無水物結晶進行研究。在EP0418716中首先報導了用于制備無水噻托溴銨結晶的方法，具體是將從甲醇/丙酮中得到的噻托溴銨在111℃下減壓干燥得到。另外，幾種由噻托溴銨一水合物或溶劑化物來制備無水噻托溴銨的方法隨后被公開。?