[發明專利]莫西沙星鹽酸鹽注射水劑

有效

• 申請號: 201310322660.7
• 申請日: 2013-07-29
• 公開（公告）號: CN103356479A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 周志剛;龐永清;姚玲;肖利輝
• 申請（專利權）人: 湖南華納大藥廠有限公司;長沙手性生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4709;A61K47/04;A61P31/04
• 代理公司: 北京彭麗芳知識產權代理有限公司 11407
• 代理人: 汪永生

技術領域

本發明涉及莫西沙星水溶液型注射劑，屬于藥物制劑領域。

背景技術

莫西沙星(Moxifloxacin，MOX)(結構見下式)為臨床普遍使用的具有廣譜活性和殺菌作用的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物，主要用于革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物(如支原體、衣原體和軍團菌)感染。由于喹諾酮類抗菌素近年來在臨床的廣泛應用，細菌對喹諾酮類的耐藥問題日益嚴重。莫西沙星的8-甲氧基部分具有對革蘭陽性菌高活性和耐藥突變的低選擇性，龐大的7位的重氮雜環取代基能阻止活性流出，該活性流出為氟喹諾酮耐藥機制。因此，莫西沙星的耐藥率很低，對其他喹諾酮類耐藥的革蘭陽性菌和厭氧菌對莫西沙星敏感。

研制注射劑對于不能口服給藥治療的重癥患者是特別需要的。對于一種可接受的輸注溶液劑來說，必需將其滲透壓調節至機體生理水平，正常人體血液的滲透壓摩爾濃度范圍為285～310mOsmol/kg。最常用的滲透壓調節劑包括氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等。

CN1246039公開一種莫西沙星/氯化鈉水劑，含有0.04-0.4%（重量/體積）的莫西沙星鹽酸鹽和0.4-0.9%的氯化鈉，其中莫西沙星鹽酸鹽與氯化鈉溶液的比例為400mg：250ml。氯化鈉作為生理滲透壓調節劑，使該制劑達到生理可接受的滲透壓。但是由于氯化鈉的加入，大大降低了活性成分的溶解度，因此僅能制成250ml的大容量輸液劑，最大濃度僅能達到0.4%（重量/體積）。這種注射劑導致臨床上水腫性病人、急性腎功能衰竭少尿期患者、慢性腎功能衰竭尿量減少而對利尿藥反應不佳的病人、高血壓病人、高鈉血癥者、低鉀血癥病人等無法使用。此外，大容量輸液劑在生產、貯藏及運輸中也存在諸多不便。而且，由于在氯化鈉溶液中鹽酸莫西沙星的溶解度很低，導致了該大容量輸液劑在15℃以下溫度貯藏不穩定，會析出晶體。

圍繞莫西沙星注射劑的高濃度和貯藏穩定性已經開展諸多研究，已經公開的中國專利申請就有CN200710158325、CN200910255714、CN201010548680、CN201110214515、CN201110067458、CN201110396867、CN201110008974、CN201210127205、CN201210241227、CN201210165805等。人們總是希望獲得盡可能高濃度又具有貯藏穩定性的莫西沙星制劑，但是從現有的公開來看，二者的矛盾不可調和。

CN200910255714涉及一種莫西沙星水溶液型注射劑，其用弱酸的鈉鹽或磷酸的鈉鹽作為PH調節劑，所得制劑的PH值在3-7的范圍，其中的弱酸多為有機酸，該有機弱酸的引入增加了人體的負擔，況且，根據該發明的配方，所得的制劑中活性成分的濃度不宜超過2.0%，最多不超過3.0%。該申請人在隨后的CN201210165805.2申請中也否認了這種弱酸對穩定性的提高作用。該申請用氫氧化鈉將PH值調節至5.6～7.0，據稱在低溫儲存狀態下能夠保持穩定，但是該制劑的濃度不得高于3.0%。

現有技術仍然需要新的技術來解決莫西沙星水劑的藥物濃度與貯藏穩定性之間的矛盾。

發明內容

本發明的目的是試圖找到這樣一種莫西沙星注射水劑，其既有理想的使用濃度，又具有長期的貯藏穩定性，尤其是低溫穩定性。

本發明的莫西沙星鹽酸鹽注射水劑，其特征在于，用碳酸鈉溶液作為PH調節劑，制劑的最終PH值為7.1～8.0。

本發明中，可以制備每100ml含3.0～6.0g莫西沙星鹽酸鹽濃度的注射水劑，優選的濃度為每100ml含4.0～6.0g莫西沙星鹽酸鹽。

本發明還涉及制備莫西沙星鹽酸鹽注射水劑的方法，其特征在于，用總用水量50～80%的水溶解莫西沙星鹽酸鹽，用15～35%的水以碳酸鈉溶液的形式引入。

在一個典型實施例中，用總用水量80%的水溶解莫西沙星鹽酸鹽，用15%的水以碳酸鈉溶液的形式引入。

優選地，在20-50℃的操作溫度下進行藥物的溶液和PH值調節，繪制在操作溫度下的PH值下降曲線圖，該曲線圖以調節終點PH值為橫坐標，以2-3小時的下降幅度為縱坐標，根據目標PH值和下降幅度確定調節終點值。

進一步地，所述操作溫度35～45℃，達到調節終點值后停止加熱，在室溫下弱攪拌或者靜置2-3小時，至PH值恒定。

在另一種優選方式中，所述制劑在二氧化碳氣氛中封裝，該封裝方式可以長期保持制劑的PH值，從而延長儲存期。