[發(fā)明專利]一種氟代吲哚酯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310321188.5
• 申請日: 2013-07-27
• 公開（公告）號: CN103351328A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝應(yīng)波;張慶;張華;羅桂云
• 申請（專利權(quán)）人: 上海泰坦科技股份有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成及化工領(lǐng)域，具體為一種制備氟代吲哚酯的方法。

背景技術(shù)

在自然界中，特別是生物體內(nèi)，有多種貫穿整個生命活動過程的活性物質(zhì)，其中一大類是芳香雜環(huán)化合物，在這類化合物中，又以吲哚環(huán)最為重要。因此在許多藥物設(shè)計和篩選中，往往以吲哚環(huán)為骨架或篩選分子，最終得到的分子具有良好的生物活性。

氟代吲哚酯類化合物，是一種重要的吲哚衍生物，在有機(jī)合成及藥物中間體合成應(yīng)用中相當(dāng)廣泛。由于氟原子和氫原子的原子半徑相當(dāng)接近，所以當(dāng)分子中的氫原子被氟原子取代后，并不會引起該分子立體構(gòu)型的顯著變化。但是由于氟原子具有很強(qiáng)的吸電子能力，往往會使原來分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大的變化，從而使化合物具有良好的穩(wěn)定性和大的介電各向異性。氟代吲哚酯所含酯基可以用于藥物篩選中的結(jié)構(gòu)片段，因此此類化合物在藥物開發(fā)中具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種氟代吲哚酯的制備方法。

本發(fā)明技術(shù)方案是，制備如通式（I）所示氟代吲哚酯的方法，以氟代苯甲醛為原料，與疊氮乙醇酯生成氟代苯疊氮乙醇酯，再環(huán)化生成氟代吲哚酯。

步驟包括：

（1）-20～20℃將結(jié)構(gòu)如通式（II）所示的氟代苯甲醛加到醇中，攪拌條件下加入醇鈉和通式（III）所示的疊氮乙醇酯，再加入鹽；持續(xù)反應(yīng)10～20小時；過濾，將濾液旋干溶劑，得到結(jié)構(gòu)如通式（IV）所示的粗品；氟代苯甲醛、醇鈉、疊氮乙醇酯乙以及鹽的摩爾比為1：1.5～2.2：1～1.5：1.5～2.2，優(yōu)選為1：2：1.2：2；所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，醇鈉為甲醇鈉或乙醇鈉；所述的鹽為硫酸鈉、硫酸鎂或硫酸鉀。氟代苯甲醛與醇的用量比為1mol：1～2L。

（2）將步驟（1）產(chǎn)物通式（IV）的化合物加入有機(jī)溶劑II，再向其中加入銅鹽，將反應(yīng)液加熱到100～150℃，回流5～15小時，將反應(yīng)液過濾，旋干得粗品；將粗品經(jīng)過色譜柱分離純化。通式（IV）的化合物與有機(jī)溶劑II的用量比為1mol：1.5～2.5L。

通式（I）、（II）、（IV）的X和Y中的至少一個為氟，另一個為氫或者鹵素；R為甲基或乙基。通式（I）、（III）、（IV）中的R=甲基或乙基。

優(yōu)選的，R=甲基時，步驟（1）使用的醇為甲醇，醇鈉為甲醇鈉；R=乙基時，步驟（1）所使用的醇為乙醇，醇鈉為乙醇鈉。

優(yōu)選的，步驟（2）所述的銅鹽為碘化亞銅。步驟（2）的有機(jī)溶劑II為甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲基亞砜（DMSO）。

本發(fā)明制備方法的優(yōu)點在于，（1）合成方法設(shè)計科學(xué)，合成路線簡潔可靠易行，適合工業(yè)化；（2）采用含氟砌塊作為母體，避免了氟化過程，提高了合成工藝的安全性，同時降低環(huán)保壓力；（3）使用銅鹽作為催化劑，降低反應(yīng)溫度，使工藝放大時，降低耗能；（4）整個過程收率高，每一步基本都超過80%，總收率均在70%以上。

附圖說明

圖1為實施例1產(chǎn)物6-氟吲哚-2-羧酸甲酯的GCMS圖譜

圖2為實施例2產(chǎn)物6-氯-5-氟吲哚-2-甲酸乙酯的GCMS圖譜

具體實施方式

1.實施例1

6-氟吲哚-2-羧酸甲酯(CAS?No.136818-43-4)，結(jié)構(gòu)如式A3所示。制備方法如下：

（1）在溫度保持在-10℃條件下，將化合物A1即3-氟苯甲醛（15.0克，0.121mol，1.0eq）加入到200ml甲醇中，在攪拌條件下向其中加入甲醇鈉（13.1克，0.242mol，2.0eq）和疊氮乙酸甲酯A2（16.6克，0.145mol,1.2eq），加完后，向其中加入硫酸鈉（34.3克，0.242mol，2.0eq），持續(xù)反應(yīng)15小時，溫度保持在-10℃。將反應(yīng)液過濾，旋干得到淡黃色粗品A2(26.6克，0.120mol,99.5%)。反應(yīng)溫度范圍可調(diào)整為-20～20℃，反應(yīng)時間可以調(diào)整為10～20小時。

（2）將化合物A2（26.6克，0.120mol,1.0eq）加入到250ml無水甲苯中，再向其中加入碘化亞銅（27.3克，0.144mol，1.2eq），將反應(yīng)液加熱到120℃，回流8小時，將反應(yīng)液過濾，旋干得粗品。將粗品經(jīng)過色譜柱分離的到淡黃色固體化合物A3即6-氟吲哚-2-羧酸甲酯（20.7克，0.107mol，收率為89.2%）。反應(yīng)溫度范圍可以調(diào)整為100～150℃，反應(yīng)時間可以調(diào)整為5～15小時。

反應(yīng)總收率為88.8%，產(chǎn)物核磁圖譜如圖1所示。