[發明專利]一種全反式維甲酸固體脂質納米顆粒的制備方法

無效

• 申請號: 201310319464.4
• 申請日: 2013-07-26
• 公開（公告）號: CN103356507A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 肖宗源;吳爽;邵文堯;陳森元;馮艷玲
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/203;A61P3/02
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及固體脂質納米顆粒，尤其是涉及一種全反式維甲酸固體脂質納米顆粒的制備方法。

背景技術

全反式維甲酸，又稱維A酸，視黃酸，是維生素A的代謝中間產物，在現代的醫藥領域中有著廣泛的應用。首先，在皮膚病治療方面，其可用于治療痤瘡、扁平苔蘚、白斑、多發性尋常疣及其他角化性皮膚病；其次，其具有很強的誘導分化腫瘤細胞作用，可用于治療癌癥、急性早幼粒細胞白血病、骨髓異常增生（白血病前期）；最后，其可以激活再生所必要的基因，是動物肢體再生過程中必不可缺的物質。但是全反式維甲酸的應用受到了其自身物理化學性質的限制：親水性差；光穩定性差。當其暴露于空氣中，受熱，見光，或與氧化劑接觸式會很容易轉化為同分異構體，使其醫用價值大大降低。因此，如何運用包埋技術將其包裹起來以及用何種技術進行包裹是全反式維甲酸在醫藥領域應用的重要環節。目前，主要的藥物包裹方式有：固體脂質納米顆粒（固體脂質納米顆粒），微膠囊，膠團等。其中固體脂質納米顆粒（固體脂質納米顆粒）作為一種相對較新的藥物載體具有生物相容性好，穩定性高的特點，在藥物包裹過程中應用越來越廣泛。現有的制備固體脂質納米顆粒的方法很多，主要有高壓均質法、超聲-均質法、微乳液法和溶劑擴散法。其中，溶劑擴散法是一種生產固體脂質納米顆粒的一種簡便快速的方法。該方法是將脂質溶解在可溶于水的有機溶劑中，如乙醇、丙酮等，將表面活性劑溶解在蒸餾水中。將兩相混合后乙醇等有機溶劑將快速溶解在水中，有機相急劇減少，形成高濃度的脂質有機溶液。當其超過一定濃度時，大量的脂質便會以固體顆粒的形式析出。相對于微乳法而言，整個過程十分簡單，且不需要除去有機溶劑；相較于高壓均質法而言，低能耗的溶劑擴散法更適合工業化。因此，找到一種能實現溶劑擴散法連續生產的方法對固體脂質納米顆粒的工業化生產而言具有重要意義。

靜態混合器在業界是廣泛使用的過程強化設備之一。它是一種沒有運動部件只有靜止元件的高效混合設備，所以稱之為“靜態”混合器。通過固定在管內的混合單元內件，使二股或多股流體產生切割、剪切、旋轉和重新混合，達到流體之間良好分散和充分混合的目的。由于靜態混合器具有許多優點，如低能源需求、結構緊湊、空間要求小、成本低、可連續操作，在工業上被廣泛應用于兩相混合或多相混合、萃取、乳化等。目前，已有一些采用靜態混合器制備納米顆粒的文獻報道：Kim等人（Kim.et?al.Journal?of?Food?Engineering.2012，108（1）：37-42）發表了用靜態混合器成功制備出納米尺寸的白藜蘆醇藥物顆粒；Dong等人（Dong.et?al.Colloids?and?Surfaces?B:Biointerfaces.2012,94(6):68-72）發表了在室溫下用靜態混合器制備非諾貝特的固體脂質納米顆粒的研究；這些文獻均沒有涉及到全反式維甲酸固體脂質納米顆粒的制備。中國專利CN101627970公開一種藥物固體脂質納米顆粒的生產方法，該專利采用靜態混合器作為二次乳化的設備，整個制備過程還需要在攪拌作用下進行預乳化，因而并不是溶劑擴散法與靜態混合器的聯用。同時他們也未用兩相溫度差控制法對固體脂質納米顆粒的直徑進行控制。

采用靜態混合器制備固體脂質納米顆粒需要滿足以下幾個條件：1.所選用的藥物及包裹藥物的壁材必須能夠溶解在同一種有機溶劑中；2.所選用的有機溶劑能夠與水互溶；3.所選用的有機溶劑必須是對人體無害。Dong的方法不能用于山崳酸甘油酯或單硬脂酸甘油脂作為脂質壁材的脂質納米顆粒的制備，因為難以找到一種能將二者和全反式維甲酸共同溶解在其中并且對身體無害的有機溶劑，例如雖然全反式維甲酸能夠溶解在乙醇中，但是山崳酸甘油酯幾乎不溶。

發明內容

本發明的目的在于針對現有的Dong方法存在的不足，提供一種全反式維甲酸固體脂質納米顆粒的制備方法。

本發明包括以下步驟：

1）油相的制備：將脂質壁材和目標藥物加入到有機溶劑中，水浴加熱使脂質壁材完全溶解，得到澄清的油相；

2）水相的制備：將表面活性劑加入到水中，得表面面活性劑水溶液，用冰水浴將其降溫后于4℃冰箱中保存；

3）靜態混合器中固體脂質納米顆粒的連續生產：將步驟1）和步驟2）所制備的油相和水相分別用蠕動泵同時送入靜態混合器裝置中反應，收集固體脂質納米顆粒懸浮液；

4）所得固體脂質納米顆粒的收集：將步驟3）所得固體脂質納米顆粒懸浮液的pH值調為6.2～6.7，再加入鹽酸，調節pH值為1.2～1.3，然后離心，將離心所得沉淀冷凍干燥，即得全反式維甲酸固體脂質納米顆粒。