[發(fā)明專利]非線性聚乙二醇-聚酯共聚物、非線性聚乙二醇-聚酯共聚物膠束及載藥膠束的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310319324.7
• 申請日: 2013-07-26
• 公開（公告）號: CN103342805A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 丁建勛;劉東紅;莊秀麗;陳學思
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C08G63/664
• 分類號: C08G63/664;C08G63/78;A61K9/51;A61K47/34
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;李玉秋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高分子領(lǐng)域，特別涉及非線性聚乙二醇-聚酯共聚物、非線性聚乙二醇-聚酯共聚物膠束及載藥膠束的制備方法。

背景技術(shù)

生物可吸收性聚酯嵌段共聚物在研究藥物控釋體系領(lǐng)域己經(jīng)得到了廣泛的應用和認可，并以多種形式被人們制成了藥物載體，如常用的水凝膠、微球、納米膠束等。由于在膠束形成過程中，聚酯嵌段共聚物小分子醇鏈段有親水性會形成膠束外核，而疏水性的可生物降解聚酯鏈則會聚集成內(nèi)核，整個滴加過程中該聚酯嵌段共聚物進行了自組裝作用。這種膠束的優(yōu)勢是內(nèi)核可以包裹水溶性差的藥物，并大大提高藥物的包封率與溶解性，同時這種膠束的形成穩(wěn)定、易保存。

膠束是由兩親性嵌段共聚物在水溶液中通過自組裝作用形成的，Bader等人在1984年首先采用膠束制備了藥物載體，之后其在藥物控釋體系領(lǐng)域的應用引起了人們越來越大的興趣。Li等人利用金屬鋅作為催化劑，用單羥基或雙羥基PEG引發(fā)L型或D型丙交酷開環(huán)聚合得到了PLLA-PEG和PDLA-PEG嵌段共聚物。他們采用機械流變儀對同時含有PLLA-PEG和PDLA-PEG兩種嵌段共聚物的水溶液的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變進行了研究，結(jié)果證實該凝膠行為是由PLLA和PDLA鏈段之間的立體復合作用產(chǎn)生的。Kang等人曾經(jīng)報道了由PLLA-PEG和PDLA-PEG共聚物制備而成的立體復合型膠束。

目前，膠束的制備方法除自組裝法，還包括有：透析法、化學結(jié)合法及靜電作用法等，但是這些方法都存在缺點。自組裝法制備的納米膠束，材料層與層之間僅僅依靠范德華力、氫鍵或靜電力等非共價鍵連接，因此納米膠束的力學穩(wěn)定性差，效率低。化學結(jié)合法需要合適的官能團才能進行反應，對于高分子材料與小分子藥物的選擇較為嚴格。透析法和靜電作用法，不適用于大范圍生產(chǎn)。

因此，載藥膠束的制備方法也受到一定的限制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供了一種非線性聚乙二醇-聚酯共聚物，具有生物降解性、生物相容性好，分子量可控；由上述非線性聚乙二醇-聚酯共聚物構(gòu)成的膠束及載藥膠束的制備方法，操作簡單，易于產(chǎn)業(yè)化。

本發(fā)明提供了一種非線性聚乙二醇-聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示，

其中，-R-為或

m為聚合度，5≤m≤400；n為聚合度，5≤n≤500。

優(yōu)選的，所述非線性聚乙二醇-聚酯共聚物的制備方法為：

將丙交酯或己內(nèi)酯與非線性聚乙二醇在辛酸亞錫的催化下進行反應，得到非線性聚乙二醇-聚酯共聚物；

所述非線性聚乙二醇如式（III）或式（IV）所示；

其中，m為聚合度，5≤m≤400。

本發(fā)明提供了一種載藥膠束的制備方法，包括以下步驟：

（A）將小分子藥物和有機溶劑的混合物滴加到非線性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液；

（B）將所述混合溶液進行第一次攪拌的同時滴加超純水，繼續(xù)第二次攪拌后，透析除去有機溶劑并凍干，得到載藥膠束;

所述非線性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,

其中，-R-為或

m為聚合度，5≤m≤400；n為聚合度，5≤n≤500。

優(yōu)選的，所述步驟（A）中，所述小分子藥物為甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜樹堿類或紫杉類。

優(yōu)選的，所述步驟（A）中，所述小分子藥物在有機溶劑中的濃度為0.1～10mg/mL。

優(yōu)選的，所述步驟（A）中，所述小分子藥物與非線性聚乙二醇-聚酯段共聚物的質(zhì)量比為0.01～1。

本發(fā)明提供了一種非線性聚乙二醇-聚酯共聚物膠束的制備方法，包括以下步驟：

將非線性聚乙二醇-聚酯共聚物溶解于有機溶劑中，進行第一次攪拌的同時滴加超純水，繼續(xù)第二次攪拌后，透析除去有機溶劑并凍干，得到非線性聚乙二醇-聚酯共聚物膠束;

所述非線性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,

其中，-R-為或

m為聚合度，5≤m≤400；n為聚合度，5≤n≤500。

優(yōu)選的，所述第一次攪拌的速度為100～2000rpm。

優(yōu)選的，所述滴加超純水的速度為0.05～5mL/min。