[發明專利]胸腺五肽凍干粉針的制備方法

有效

• 申請號: 201310316667.8
• 申請日: 2013-07-25
• 公開（公告）號: CN103432084A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 黃楚華;王世民;戴軍寶
• 申請（專利權）人: 武漢華龍生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/08;A61K47/10;A61K47/12;A61P1/16;A61P31/20;A61P37/02;A61P37/04;A61P35/00
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司 42104
• 代理人: 俞鴻;徐紹新

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及到一種注射用胸腺五肽凍干粉針的制備方法。

技術背景

胸腺五肽?(thymopentin，TP-?5)是胸腺分泌物的一種胸腺生成素Ⅱ的有效部分，由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成。它具有誘導和促進T淋巴細胞及其亞群分化、成熟和活化的作用；可調節T淋巴細胞的比例，調節和增強人體細胞免疫功能的作用；能促使有絲分裂原激活后的外周血中的T淋巴細胞成熟，增加T細胞在各種抗原或致有絲分裂原激活后各種淋巴因子的分泌，增加T細胞上淋巴因子受體的水平。基于其諸多的功效，臨床上胸腺五肽已經被廣泛的應用到治療各種疾病，如慢性乙型肝炎、各種原發性或繼發性T細胞缺陷病（如兒童先天性免疫缺陷病）、某些自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等）、各種細胞免疫功能低下的疾病（如病毒性肝炎，預防上呼吸道感染，頑固性口腔潰瘍等）以及腫瘤的輔助治療。

胸腺五肽由Arg?-Lys?-?Asp?-?Val?-?Tyr組成，其分子鏈中的Asp的肽鍵穩定性較差，在水溶液或酸性溶液中易斷裂，降解為二肽和三肽，影響產品的質量，將其制備成不含水的凍干粉針劑型能有效的解決這一問題。

但是，現有的胸腺五肽凍干粉針產品質量較差，主要表現在穩定性差，有關物質超標，復溶后的澄清度差，凍干干燥過程中易產生分層使產品外觀不合格等，另外現有的胸腺五肽凍干粉針制備周期長，能耗和生產成本較高。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術不足，提供一種胸腺五肽凍干粉針的制備方法，以提高胸腺五肽凍干粉針的質量，縮短生產周期。

上述目的是通過以下技術方案實現的：

一種胸腺五肽凍干粉針的制備方法，該方法包括以下步驟：

1）將甘露醇和胸腺五肽溶于注射用水制得甘露醇和胸腺五肽混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的濃度為8g/100ml，胸腺五肽的濃度為0.2~1g/100ml；

2）將甘露醇和胸腺五肽混合溶液用pH調節劑調節pH值為6~7；

3）將調節pH值后的溶液用0.22μm的濾膜或濾芯過濾；

4）將過濾后的溶液進行灌裝半加塞，冷凍干燥，真空狀態下全壓塞，軋蓋，即得。

優選地，所述pH調節劑為乳酸。

優選地，所述注射用水是制備后不超過12小時的新鮮注射用水，其溫度為20~30℃。

優選地，所述冷凍干燥包括以下步驟：

1）預凍：將過濾后的溶液置于-30℃保溫3~4小時；

2）一次升華：在真空度低于10Pa，隔板溫度為-10±1℃條件下升華14~16小時；

3）再干燥：在真空度低于10Pa，隔板溫度為35±2℃再干燥3~4小時。

本發明的有益效果是：本發明對影響胸腺五肽凍干粉針質量的各個環節進行了大量的試驗摸索，特別是對賦形劑的種類、原料與賦形劑的比例、pH值調節劑的種類及其調節的范圍、冷凍干燥各階段的控制等關鍵工藝進行篩選，從而制備出澄清度好、外觀好、復溶性好、水分低、有關物質含量低、質量穩定的胸腺五肽凍干粉針，同時縮短了本品的生產周期，減少了能源消耗。

與現有的注射用胸腺五肽凍干粉針相比，本發明制得的胸腺五肽凍干粉具有以下優點：1）胸腺五肽和賦形劑甘露醇的質量比為1~10∶40~80，能保證產品凍干后的成型性。2）使用弱酸乳酸為pH值調節劑能保證胸腺五肽不降解和產品有關物質更低；配液中間體控制pH值6~7，能使得產品凍干復溶后澄清度更好。3）工藝簡單可控且更易于節能降耗。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明進行詳細說明。

實施例1

一種胸腺五肽凍干粉針的制備方法，該方法包括以下步驟：

1）稱取甘露醇40.0g，用大約300ml新鮮制備（制備后不超過12小時）的20~30℃的注射用水溶解，稱取胸腺五肽1.0g，用大約200ml新鮮制備20~30℃的注射用水溶解，將上述配置的兩溶液混合，補加注射用水至500ml，制得甘露醇和胸腺五肽混合溶液；

2）將甘露醇和胸腺五肽混合溶液用質量濃度為25%的乳酸調節pH值到6；

3）將調節pH值后的溶液經滅過菌的0.22μm孔徑氣密性合格的平板濾器過濾；

4）將所得濾液每支0.5ml分裝入3ml西林瓶中，得到半成品，放入冷凍干燥機，進行冷凍干燥，步驟如下：