[發(fā)明專利]Activin-ActRIIa拮抗劑及其促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310316553.3
• 申請(qǐng)日: 2006-11-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103479994B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J.克諾普夫;J.西拉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿塞勒隆制藥公司
• 主分類號(hào): A61K38/17
• 分類號(hào): A61K38/17;A61P19/08;A61P19/10;A61P35/04;A61P35/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;林森

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00680051538.9、申請(qǐng)日為2006年11月22日的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求2005年11月23號(hào)提交的臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)枮?0/739,462、2006年3月17日提交的臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)枮?0/783,322、2006年9月15號(hào)提交的臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)枮?0/844,855的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，上述申請(qǐng)通過(guò)參考整體并入本申請(qǐng)。

背景技術(shù)

骨骼疾病，包括從骨質(zhì)疏松到骨折，代表了一組病理狀態(tài)，極少有可以有效針對(duì)這些病理狀態(tài)的藥物制劑。取而代之的是，治療的焦點(diǎn)集中在包括固化、運(yùn)動(dòng)和飲食改變物理和行為干涉上。對(duì)于治療各種骨骼疾病，有促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)以及增加骨骼密度的治療藥劑將是有益的。

骨骼生長(zhǎng)和礦化依賴于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞這兩種類型細(xì)胞的活性，盡管軟骨細(xì)胞和血管細(xì)胞也參與了這些過(guò)程的關(guān)鍵方面。發(fā)展地，骨骼形成通過(guò)兩種機(jī)制發(fā)生，軟骨內(nèi)成骨和膜內(nèi)成骨，前者負(fù)責(zé)縱行骨形成，后者負(fù)責(zé)拓?fù)浔馄焦侨珙^骨骨骼的形成。軟骨內(nèi)成骨要求順序形成以及生長(zhǎng)板內(nèi)的軟骨結(jié)構(gòu)的降解，所述的生長(zhǎng)板作為成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、血管細(xì)胞的形成以及隨后的礦化的模板。在膜內(nèi)成骨過(guò)程中，骨骼在結(jié)締組織中直接形成。這兩種進(jìn)程要求成骨細(xì)胞的浸潤(rùn)和后續(xù)的基質(zhì)沉積。

骨折以及其它的骨骼結(jié)構(gòu)性破裂通過(guò)一種至少表面上類似骨生成的發(fā)育順序的過(guò)程來(lái)愈合，所述的骨生成的發(fā)育包括軟骨組織形成以及隨后的礦化。骨折愈合的過(guò)程可以以兩種方式發(fā)生。直接或初始的骨骼愈合的發(fā)生沒(méi)有骨痂形成。間接或二級(jí)的骨骼愈合的發(fā)生具有骨痂前體階段。骨折的初期愈合涉及橫跨緊密排布破裂的機(jī)械連接的改造。在合適的條件下，圍繞破裂的骨骼吸收細(xì)胞顯示了隧道吸收應(yīng)答，并構(gòu)建穿刺血管以及隨后的愈合的通路。骨骼的二級(jí)愈合以炎癥反應(yīng)、軟骨痂形成、骨痂礦化和骨痂重構(gòu)的順序進(jìn)行。在炎癥反應(yīng)階段，血腫和出血形成源于損傷位置的骨膜以及骨內(nèi)膜血管的破裂。炎性細(xì)胞侵入該區(qū)域。在軟骨痂形成階段，細(xì)胞生成新的血管、成纖維母細(xì)胞、胞內(nèi)物質(zhì)和支持細(xì)胞，在骨折破片間的間隙形成肉芽組織。橫跨破裂的臨床愈合通過(guò)纖維狀的或軟骨組織(軟骨痂)建立。成骨細(xì)胞形成并調(diào)節(jié)軟骨痂的礦化，然后所述的軟骨痂被板層骨所代替且受限于正常的重構(gòu)過(guò)程。

除了骨折以及骨骼結(jié)構(gòu)的其他物理破裂外，骨骼礦物質(zhì)含量以及骨密度的丟失可由多種不同的條件引起并且可能導(dǎo)致重要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。骨密度的改變以相對(duì)可預(yù)期的方式發(fā)生于個(gè)體整個(gè)壽命期間。大約到30歲的時(shí)候，男性和女性的骨骼通過(guò)軟骨內(nèi)成骨生長(zhǎng)盤(pán)的線性生長(zhǎng)和徑向生長(zhǎng)生長(zhǎng)至最大質(zhì)量。在大約30歲(對(duì)于松質(zhì)骨，例如，扁平骨諸如椎骨和骨盆)以及40歲(對(duì)于皮質(zhì)骨，例如，在肢體中的長(zhǎng)骨)，男性和女性均發(fā)生緩慢的骨丟失。在女性中，還存在最后階段的實(shí)質(zhì)骨骼丟失，也許是由于絕經(jīng)后缺乏雌激素。在此期間，女性可能在皮質(zhì)骨上額外丟失10％的質(zhì)量，以及在松質(zhì)間隔上額外丟失失25％的質(zhì)量。進(jìn)行性的骨骼質(zhì)量丟失是否導(dǎo)致病理狀況諸如骨質(zhì)疏松嚴(yán)重依賴于個(gè)體的初始骨骼質(zhì)量以及是否存在加重的狀況。

骨丟失有時(shí)以正常骨骼重構(gòu)過(guò)程的不平衡為特征。健康的骨骼經(jīng)常受限于重構(gòu)。重構(gòu)以骨骼被破骨細(xì)胞吸收開(kāi)始。然后被吸收的骨骼被新的骨骼組織所代替，其特征在于成骨細(xì)胞形成膠原并且隨后鈣化。在健康的個(gè)體中，吸收和形成的速率是平衡的。骨質(zhì)疏松癥是一種慢性的、進(jìn)行性的狀況，以朝向吸收的轉(zhuǎn)移為標(biāo)記，導(dǎo)致骨骼質(zhì)量的全面減少以及骨骼礦化。人體的骨質(zhì)疏松癥先于臨床的骨質(zhì)減少(骨礦物質(zhì)密度在年輕成年人的均值以下大于一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差但小于兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)。世界范圍內(nèi)，大致7億5千萬(wàn)人具有骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，控制破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性的方法對(duì)促進(jìn)骨折和骨骼其它損傷的愈合以及疾病(如骨質(zhì)疏松，與骨骼質(zhì)量的損失以及骨骼礦化相關(guān))的治療是有效的。

關(guān)于骨質(zhì)疏松癥，雌激素、降鈣素、骨鈣素和維生素K，或大劑量的膳食鈣均用作干預(yù)治療。其它的骨質(zhì)疏松的治療途徑包括雙磷酸酯、甲狀旁腺激素、擬鈣劑(calcimimetic)、他汀類、鑭和鍶的鹽以及氟化鈉。然而，這些治療方法通常與不良副作用相關(guān)聯(lián)。

因此，本發(fā)明的目的是提供促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)和礦化的組合物及方法。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述