[發明專利]亮菌甲素的精制方法

無效

• 申請號: 201310315508.6
• 申請日: 2013-07-25
• 公開（公告）號: CN103373976A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 蘭亞朝;韓曉平
• 申請（專利權）人: 蘭亞朝
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16
• 代理公司: 太原科衛專利事務所(普通合伙) 14100
• 代理人: 朱源

技術領域

本發明涉及化學制藥技術領域，具體為一種亮菌甲素的精制方法。

背景技術

亮菌甲素（3-乙酰基-5-羥甲基-7-羥基-香豆素）系從假密環菌中分離得到的新的活性成份之一，具有促進膽汁分泌和對膽道末端括約肌的松弛、解痙作用，起效快，作用強，臨床試驗證明，還具有消炎、止痛、退熱等作用，劑量小，安全度大，對急性膽道感染患者是一個較好的新藥。

亮菌甲素現有的制法通常是采用酸堿法制備，但是此種酸堿法工業化生產亮菌甲素存在以下問題：（1）在生產過程中會消耗大量的氨水和鹽酸，而鹽酸和氨水價格比較昂貴，同時因鹽酸易制毒品，所以也比較難買；（2）在生產過程中溶劑消耗大、耗能較高、反應過程復雜、反應時間長，并且收率較低。

發明內容

本發明的目的是為了解決上述現有技術中存在的問題，而提供一種亮菌甲素的精制方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種亮菌甲素的精制方法，包括如下步驟：

1）將3.5-二羥基苯甲醇和α-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯混合后溶于無水乙醇中，不斷攪拌使其充分混合后得到溶液A，其中，3.5-二羥基苯甲醇、α-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯和無水乙醇的體積比為1:2:50；

2）向步驟1）中得到溶液A中滴加甲醇鈉，使得溶液A中有固體物a析出（甲醇鈉作為催化劑的條件下發生的酯交換反應，所得產物即為析出的結晶物），繼續滴加甲醇鈉直至溶液A中不再有固體物a析出，然后將溶液A置于冰浴中放置20-30min（冰浴的溫度為0℃），最后濾出所得的固體物a；

3）將步驟2）中得到的固體物a用無水乙醚清洗至少三次，接著將固體物a溶于純化水中并不斷攪拌使其充分溶解，得到溶液B，其中，每1L純化水中溶解100g固體物a，然后將溶液B中的不溶雜質過濾除去，最后得到濾液；

4）將步驟3）中得到的濾液用1:1的鹽酸（1:1的鹽酸是指將市售濃鹽酸與水按照1:1的體積比混合，攪拌均勻即可）酸化至ph=2.0-3.0，之后濾液中會有固體物b析出（該步操作是堿溶酸沉法，是利用混合物中各組分酸堿性差異而進行分離），待濾液中的固體物b全部析出后，過濾濾液得到固體物b，將固體物b用純化水洗至無酸性后，即得到了亮菌甲素粗品；

5）將步驟4）中得到的亮菌甲素粗品溶解于乙醇中得到溶液C，向溶液C中添加活性炭，乙醇、亮菌甲素粗品、活性炭的重量比例為50:1:1，將添加有活性炭的溶液C在60℃下回流30min（活性炭起脫色作用），然后再將溶液C中的活性炭過濾除去，并將剩余溶液C蒸發掉一半（體積蒸發掉一半），接著將溶液C放置結晶，待溶液C結晶完全后，濾出結晶得到的固體物c，即為亮菌甲素成品。

3.5-二羥基苯甲醇，又名3,5-二羥基芐醇、5-(羥甲基)-1,3-苯二酚，是一種重要的醫藥、化工中間體，同時也是一種重要的有機合成原料，具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗休克、防治冠心病等生物活性，主要從東北產烏蘇里藜蘆與毛穗藜蘆中分離得到，也可作為日化等精細化工領域的添加劑。α-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯是一種相當于1個酮基、酯基與醛基均相互在β位，因此使它們成為構筑雜環化合物特別有效的1,3-二羰基化合物，以基為原料可以合成吡唑、嘧啶、香豆素等多種雜環化合物，具有重要的應用價值。甲醇鈉有著比較廣泛的用途，主要用于生產磺胺類藥物、VB6和VA?，甲醇鈉也是一種有機合成的催化劑，用于農藥生產和油脂加工工業。

進一步地，步驟3）中所述的純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法或反滲透法而制得的供藥用水，不含任何添加劑。

所述結晶、回流、過濾、蒸發、冰浴等操作均是本領域內的常規技術手段，是本領域技術人員所熟知的。

本發明方法沒有采用常規的酸堿精制，而是在精制過程中以乙醇代替了鹽酸和氨水，不僅簡化了操作、大大縮短了反應時間，而且乙醇還可以回收再利用，節約了大量的溶劑，有利于節約生產成本。發明通過利用乙醇使亮菌甲素充分的溶解結晶，進一步提高了亮菌甲素的收率（收率是指在化學反應或相關的化學工業生產中，投入單位數量原料獲得的實際生產的產品產量與理論計算的產品質量的比值）。

本發明方法設計合理，利用科學合理的反應原料配比和反應參數，使得亮菌甲素的收率可達到理論量的80-85%，并且亮菌甲素質量完全符合質量標準的要求，徹底解決了現有的亮菌甲素精制方法存在的成本高、收率低等問題。

具體實施方式

實施例1

一種亮菌甲素的精制方法，包括如下步驟：