[發明專利]3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的制備方法

無效

• 申請號: 201310313536.4
• 申請日: 2013-07-24
• 公開（公告）號: CN103333082A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 錢慶;付任重;丁建飛
• 申請（專利權）人: 常熟富士萊醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07C237/06
• 分類號: C07C237/06;C07C231/12
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所 32113
• 代理人: 朱偉軍

技術領域

本發明屬于藥物中間體制備技術領域，具體涉及一種3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的制備方法。

背景技術

阿利吉侖是新一代非肽類腎素阻滯劑，是早期的腎素阻滯藥復合物的晶體結構分析和電子計算機模式所設計出來的一種新型化合物，內有以前腎素阻滯劑中延伸的類似縮氨酸的結構，是一種強有效的、低分子量（相對分子量610）、非肽、高度選擇性的腎素阻滯劑藥物。阿利吉侖最早作用于腎素血管緊張素系統，不同于已有的藥物作用于血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素II型受體拮抗劑，提供了阻斷腎素血管緊張素系統的全新途徑。2007年3月最先在美國獲批上市，單獨或聯用于高血壓的控制；2008年1月，由阿利吉侖與二氫噻嗪組成的復方制劑也獲得了FDA的上市許可。

由于阿利吉侖對臨床治療高血壓和慢性腎病具有良好的效果，因而目前倍受各大制藥公司的矚目，在其結構中存在一關鍵的片段，該關鍵的片段由3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺構建。由于阿利吉侖的劑量比較大，作為一個治療高血壓的藥物，因而不僅要求在成本上嚴格控制并且要求在質量上可靠保障。由于3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺為阿利吉侖的關鍵中間體，因此在質量上要求極為嚴苛。

迄今為止，圍繞合成3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的報道較多，但是大多不適合大規模的工業生產。Buckl等報道了用蘭尼鎳還原3-硝基-2,2-二甲基丙氰制備3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺，但是原料3-硝基-2,2-二甲基丙氰的市場供應量極其有限，而且反應難度較大，因此這條路線沒有很好的工業化價值（J.Chem.Soc.1947,1500-1503.）。瓦蒂斯有限公司在中國獲得的專利（CN1266118C）使用3-氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯與氯甲酸芐酯反應保護氨基，然后與氨水反應氨化，再脫保護基制備3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。該路線合成步驟較長，沒有經濟性，而且這條路線使用了氯甲酸芐酯，刺激性氣味較大，對環境污染較大。藥明康德新藥開發有限公司獲得的專利（CN100588646C）利用氰基乙酰胺為原料，通過烷基化上兩個甲基，然后催化加氫或者加還原劑后得到3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。這一合成路線雖然是一條比較理想的規模化合成路線，但是在實際工業化生產中對設備條件要求比較苛刻。另外還有華海的專利WO2011091677A1中報道了從氰基乙酸酯出發，通過雙甲基化、氨解、氰基還原后得到3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。這一合成路線可以達到工業化生產的要求，但是由于在氨解和氰基還原的步驟中都需要加溫、加壓的生產設備，因而無疑會增加生產的成本和作業過程中的危險性。

發明內容

本發明的任務在于提供一種3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的制備方法，該方法具有制備成本低廉、環境友好、反應步驟短、操作簡單、反應容易控制、收率和產物純度高而藉以滿足工業化放大生產要求。

本發明的任務是這樣來完成的，一種3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的制備方法，包括以下步驟：

A）制備二甲基氰基乙酰胺：

在有機溶劑中加入氰基乙酰胺，攪拌溶解后，加入氫化鈉，在攪拌狀態下反應，并且控制反應溫度和反應時間，反應結束后，滴加烷基化試劑進行烷基化反應，并且控制烷基化反應的溫度和時間，烷基化反應結束后，向體系中加入飽和NH₄Cl水溶液，蒸去溶劑，再依次經乙酸乙酯萃取、水洗和旋干，得到淡黃色固體粉末狀的粗二甲基氰基乙酰胺，將粗二甲基氰基乙酰胺用石油醚和乙酸乙酯重結晶，得到二甲基氰基乙酰胺；

B）制備3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺：

稱取計算量的二甲基氰基乙酰胺和催化劑在有機溶劑與水的混合液中攪拌，并在控制溫度下加入還原劑還原反應，控制還原反應溫度和還原反應時間，還原反應結束滴加酸溶液至反應溶液pH值呈強酸性，然后滴加堿溶液至反應溶液pH值呈弱堿性，最后經萃取劑萃取，并且用干燥劑干燥萃取劑，再經過濾后，蒸除溶劑，得到3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。

在本發明的一個具體的實施例中，步驟A）中所述的有機溶劑與氰基乙酰胺的重量比為10-50∶1，所述的氰基乙酰胺、氫化鈉和烷基化試劑三者之間的mol比為1∶2-6∶2-5。

在本發明的另個具體的實施例中，步驟A）中所述的控制反應溫度和反應時間是將反應溫度和反應時間分別控制為-10～10℃和30-180min。

在本發明的又一個具體的實施例中，步驟A）中所述的控制烷基化反應的溫度是將溫度控制為0-40℃，所述的控制烷基化反應的時間是將時間控制為8-24h。