[發(fā)明專利]一種腫瘤靶向的放射性納米顆粒及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310313532.6
• 申請(qǐng)日: 2013-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN103341186A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張春富;楊溢
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K51/08
• 分類號(hào): A61K51/08;A61K51/06;A61P35/00;A61K101/02
• 代理公司: 上海旭誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31220
• 代理人: 田嘉嘉;鄭立

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種腫瘤特異靶向的新型納米顆粒的制備方法，具體地涉及一種放射性核素標(biāo)記的納米顆粒及其制備方法。

背景技術(shù)

放射性治療是腫瘤臨床治療的常用方法。放射性籽源組織間近距離治療是將放射性籽源植入腫瘤組織中，通過短距離持續(xù)釋放放射線，使腫瘤組織受到最大限度的殺傷，而正常組織不損傷或微小損傷。始于上世紀(jì)60年代初的密封種子源（籽源）直接植入腫瘤技術(shù)具有腫瘤組織受照劑量高，而周圍正常組織受到照射劑量低，療效顯著，并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。其中碘-125放射性籽源由于易于制備且價(jià)格低廉，目前在臨床上已廣泛使用。碘-125主要發(fā)射X射線，并伴隨有γ射線產(chǎn)生。因此，其不僅能實(shí)現(xiàn)近距離治療，還可用于核醫(yī)學(xué)SPECT成像。

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要特征，是引起癌癥患者死亡的首要因素。放射性籽源近距離治療對(duì)于未轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤治療效果良好，但是對(duì)小腫瘤或小的轉(zhuǎn)移灶因無法實(shí)施籽源的植入，則不能治療。迫切需要一種新型的、能主動(dòng)靶向腫瘤的藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤小病灶或轉(zhuǎn)移灶的治療。

腫瘤靶向的方法之一是以腫瘤細(xì)胞表面的特異或過度表達(dá)的受體為靶點(diǎn)，利用受體和配體的特異結(jié)合反應(yīng)，將配體與藥物結(jié)合，實(shí)現(xiàn)藥物選擇性靶向至腫瘤細(xì)胞。整合素是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞表面受體。整合素受體共有24種，其中α_vβ₃受體在腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面過度表達(dá)，而在正常內(nèi)皮細(xì)胞表面則無表達(dá)。因此，近年來靶向于腫瘤新生血管α_vβ₃受體進(jìn)行了廣泛的腫瘤治療和早期診斷研究。具有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)序列的的RGD小肽，能夠特異性識(shí)別α_vβ₃整合素，能夠顯著提高藥物的腫瘤特異靶向性。

金、銀納米材料具有良好的生物相容性，且易于表面修飾和功能化，同時(shí)也可用于放射性核素的載帶。同時(shí)，金、銀納米材料具有突出的表面等離子共振（Surface?Plasmon?Resonance，SPR）性質(zhì)和強(qiáng)的近紅外光吸收能力，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤的光熱治療及放射性增敏治療。光熱治療是利用金、銀納米顆粒的SPR效應(yīng)，在近紅外光的照射下，能快速將光能轉(zhuǎn)化為熱能，使局部蛋白質(zhì)受熱變性，破壞腫瘤細(xì)胞。放射性增敏治療則是在射線的作用下，金、銀納米顆粒發(fā)生光電效應(yīng)，產(chǎn)生次級(jí)電子，使得腫瘤部位較僅有放射性治療吸收更多的放射射線，增強(qiáng)腫瘤的放射性治療療效。

該發(fā)明制備的腫瘤靶向放射性納米顆粒能夠用于腫瘤的核醫(yī)學(xué)成像和靶向治療，特別是用于開發(fā)治療靶向腫瘤小病灶和轉(zhuǎn)移灶的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)目前放射性籽源腫瘤近距離治療的不足，特別是小的腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移灶無法有效治療的問題，本發(fā)明以金、銀納米材料為載體，經(jīng)聚乙二醇修飾和靶向多肽偶聯(lián)后，進(jìn)行核素碘-125標(biāo)記。目的在于提供一種具有良好體內(nèi)生物學(xué)行為和腫瘤靶向性的放射性核素標(biāo)記的納米顆粒。該放射性核素標(biāo)記的納米顆粒由以下幾個(gè)部分組成，載體、表面修飾分子、腫瘤靶向分子和核素。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種腫瘤靶向的放射性納米顆粒，包括載體、表面修飾分子、腫瘤靶向分子和核素，

所述載體為金或銀納米顆粒，所述納米顆粒形狀為球形或棒形，球形納米顆粒直徑為1～200納米，棒形納米顆粒長(zhǎng)度為20～200納米，納米棒長(zhǎng)徑比為4:1；

所述表面修飾分子為聚乙二醇，聚乙二醇分子量為500～50000Da；

所述腫瘤靶向分子為含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的環(huán)肽；

所述核素為碘-125。

優(yōu)選地，所述聚乙二醇為HS-PEG-COOH、HS-PEG-NHS或HS-PEG-NH₂，所述腫瘤靶向分子為c(RGDyK)或c(RGDyE)。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了一種腫瘤靶向的放射性納米顆粒的制備方法，主要步驟包括：

1）載體制備

本發(fā)明中所述載體為納米顆粒，所述納米顆粒材質(zhì)優(yōu)選為金或銀，形狀優(yōu)選為球形或棒形，球形納米顆粒直徑優(yōu)選為1～200納米，棒形納米顆粒長(zhǎng)徑比優(yōu)選為4:1，長(zhǎng)度尺寸優(yōu)選為20～200納米。

金納米顆粒制備方法為，將氯金酸用檸檬酸鈉還原來制備金納米顆粒；

銀納米顆粒制備方法為，用乙二醇還原法制備銀納米顆粒；

金或銀納米棒制備方法為，用晶種生長(zhǎng)法制備金或銀納米棒。

2）聚乙二醇修飾