[發明專利]一種伊潘立酮的制備方法

有效

• 申請號: 201310310608.X
• 申請日: 2013-07-23
• 公開（公告）號: CN103319472A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 尚振華;王盼;柳青;徐龍朋
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 石家莊冀科專利商標事務所有限公司 13108
• 代理人: 趙紅強

技術領域

本發明涉及一種醫藥的合成方法，尤其是一種伊潘立酮的制備方法。

背景技術

伊潘立酮，結構如式（Ⅰ）所示，化學名稱為1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮。

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伊潘立酮是治療精神分裂癥的第一個靶向性藥物，伊潘立酮進行了35個Ⅲ期臨床研究，總數已超過3000人，Ⅲ期臨床研究結果表明證實了伊潘立酮與5-羥色胺和多巴胺D₂、D₃受體具有較高的親和性，能更好的控制精神分裂癥狀。與目前使用的抗精神病藥物相比較，短期和長期的安全實驗結果顯示伊潘立酮的副作用較少，患者的錐體外系癥狀也比較少（無高催乳素作用、無靜坐不能、嗜睡發生率下降、認知能力下降較少），患者體重增加幅度較小，并且使患者誘發產生2-型糖尿病的幾率降低。因此此藥的開發將帶來良好的市場前景和經濟效益。

現有制備伊潘立酮的方法有多種，其合成路線各不相同。例如文獻（J.Med.Chem.1995,38,1119-1131)以及美國專利US5776963公開的伊潘立酮的制備方法，其合成路線如下：

在此方法中化合物（7）是由化合物（2）的鹽酸鹽2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟鹽酸鹽在強堿想條件下經過高溫反應制得。在反應過程中鄰位的氟原子與肟羥基環合得到化合物（7），但是同時對位的氟原子也參與反應得到如下結構式的化合物（8），由于此化合物的生成，使得反應總收率下降，同時此雜質難于除去，這些問題的存在使得此方法不適合工業化生產。

（8）。

胡文浩、徐勤耀等在CN101735208A中公開了另一種伊潘立酮的制備方法，其合成路線如下所示：

依照CN101735208A說明書，在制備伊潘立酮(1)中所用中間體（9）1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基）苯乙酮是由香草酮（10）與1-溴-3氯丙烷以丙酮為溶劑，K₂CO₃為縛酸劑的條件下回流反應24小時得到。在此步操作過程中得到目的產物（9）的同時會有化合物（3）的生成，此物質通過結晶不能除去，影響最終產物的純度。同時此專利在由化合物（2）制備化合物（4）時，所用條件同環合條件類似，所以不可避免的在制備（4）時，會有化合物（1）的生成，而在化合物（4）的制備過程中所用結晶條件更利于化合物（4）結晶，而不利于化合物（1）結晶，故導致此合成路線中收率較低。

專利申請CN102924439A公開了一種伊潘立酮的一步合成方法。依照CN101735208A說明書，在制備伊潘立酮時反應時間在15h～26h之間，耗時較長；后處理過程繁瑣，相關試劑較多；采用乙腈（二類溶劑，藥典規定限度為0.041%）為溶劑，毒性較大；在此合成路線中采用原料為1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基）苯乙酮（9），通過氣質聯用儀(GC-MS)證明得到的產物為1-(4-(3-氯丙基)-3-甲氧基）苯乙酮（9）與1-(4-(3-溴丙基)-3-甲氧基)苯乙酮（3）的混合物。

由上述可知，先由伊潘立酮的制備方法多存在產率低、雜質難分離、耗時較長或反應路線繁瑣等問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種無副產物生成、耗時較短的伊潘立酮的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：其將2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟（2）或其鹽、1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮（3）和氫氧化鋰在甲基異丙基甲酮溶劑中、催化劑的作用下反應1.5h～4h，即可合成伊潘立酮（1）；

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????????????????????????????（1）。

本發明所述2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟與1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮的摩爾比為1:0.9～2.0。優選的2,4-二氟苯基（4-哌啶基）甲酮肟與1-（4-（3-溴丙基）-3-甲氧基)苯乙酮的摩爾比為1:0.9～1.2。