[發(fā)明專利]一種替沃扎尼中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310310007.9
• 申請日: 2013-07-22
• 公開（公告）號: CN104326924A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郝桂運;黃偉;岑均達
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: C07C215/76
• 分類號: C07C215/76;C07C213/02
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學合成，尤其涉及一種替沃扎尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)

替沃扎尼（Tivozanib）

化學名為N-[2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧)苯基]-N′-(5-甲基異惡唑-3-基)脲是由AVEO公司研發(fā)的新型酪氨酸激酶抑制劑，用于治療腎臟細胞癌和非小細胞肺癌，目前正在進行三期臨床實驗。

4-氨基-3-氯苯酚是制備替沃扎尼的重要中間體，其在適當?shù)臈l件下與4-氯-6,7-二甲氧基喹啉親核取代后再與3-氨基-5-甲基異惡唑成脲即得到替沃扎尼。

因此本領(lǐng)域迫切需要提供一種新的有效合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種新的有效合成結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物的方法。

本發(fā)明提供的一種結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物的制備方法包括步驟：

（1）將結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物形成的磺酸鹽和亞硝酸鈉在水中混合，得到反應(yīng)液；

（2）將反應(yīng)液和含有結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物的水溶液混合，反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物；和

（3）在溶劑中，將結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物在還原試劑作用下得到結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物；

在另一優(yōu)選例中，結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物形成的磺酸鹽包括結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物的磺酸鈉鹽、磺酸鉀鹽，磺酸氨鹽等。

在另一優(yōu)選例中，所述結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物和結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物的摩爾比為2:1-1:2。

在另一優(yōu)選例中，步驟（1）和（2）在-15-40℃進行；更優(yōu)選-5℃-15℃。

在另一優(yōu)選例中，步驟（2）中的反應(yīng)時間為0.5-5小時；更優(yōu)選1-3小時。

在另一優(yōu)選例中，步驟（3）中所述溶劑選自下述的一種或一種以上：甲醇、乙醇、水、丙酮和N,N-二甲基甲酰胺；更優(yōu)選為水。

在另一優(yōu)選例中，步驟（3）中所述還原試劑選自氫氣、低亞硫酸鈉（保險粉）、硫氫化鈉、鐵粉、鋅粉與甲酸銨的混合或鋅粉與甲酸的混合；更優(yōu)選，所述還原試劑選自鋅粉與甲酸銨的混合或鋅粉與甲酸的混合。

在另一優(yōu)選例中，步驟（3）在0℃-60℃下進行；更優(yōu)選在20℃-40℃下進行。

在另一優(yōu)選例中，步驟（3）進行的反應(yīng)的時間為1-8小時；更優(yōu)選為2-6小時。

據(jù)此，本發(fā)明提供了一種新的有效合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。

具體實施方式

發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一種全新的一鍋法制備4-氨基-3-氯苯酚的方法，在重氮化得到偶氮化合物2的過程中無需將重氮鹽取出，而是將含有重氮鹽的溶液直接進行反應(yīng)。進一步地，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，可以在將偶氮化合物2還原生成4-氨基-3-氯苯酚的過程中使用與之前重氮化反應(yīng)中相同的溶劑，從而真正實現(xiàn)一鍋法。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。

本發(fā)明涉及的化合物結(jié)構(gòu)式如下表所列：

如本文所用，“結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物”與“化合物1”所指化合物相同。依此類推，“結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物”與“化合物2”所指化合物相同，“結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物”與“化合物3”所指化合物相同，“結(jié)構(gòu)如式4所示的化合物”與“化合物4”所指化合物相同。

如本文所用，“室溫”是指15-30℃，優(yōu)選20-25℃。

本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物的制備方法包括步驟：

第一步，在含有化合物3的磺酸鹽的水溶液中滴加亞硝酸鈉水溶液，并在0-5℃攪拌反應(yīng)，得到反應(yīng)液；

第二步，在含有化合物4的水溶液中滴加第一步得到的反應(yīng)液，在0-5℃攪拌反應(yīng)，得到化合物2；

第三步，室溫下，將化合物2和還原試劑在溶劑中混合，反應(yīng)得到化合物1。

第一、二步就是在水中化合物3經(jīng)重氮化試劑作用發(fā)生重氮化反應(yīng)后與化合物4進行親核取代反應(yīng)生成偶氮化合物2的步驟，水與化合物3的體積摩爾比為0.5L/mol-3L/mol，亞硝酸鈉為化合物3摩爾量的1-1.1倍。