[發明專利]一種彎孢霉菌素類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310309728.8
• 申請日: 2013-07-22
• 公開（公告）號: CN103435590A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 王斌貴;孟令紅;黃才國;呂翠婷;李曉明;李春順;徐剛明
• 申請（專利權）人: 中國科學院海洋研究所
• 主分類號: C07D313/00
• 分類號: C07D313/00;C12P17/02;A61P35/00;C12R1/80
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 周秀梅;李穎

技術領域

本發明涉及微生物藥物技術，具體的說是一種彎孢霉菌素類衍生物及其制備方法和應用。?

背景技術

癌癥是嚴重危害人類健康的一大頑癥。據全國腫瘤登記中心2013年初發布的《2012中國腫瘤登記年報》的統計報告，中國每年新發癌癥病例約312萬，因癌癥死亡超過200萬，癌癥發病率與死亡率近年來呈持續上升的趨勢。另一方面，由于已有的抗腫瘤藥物毒副作用大和長期或反復使用易產生耐藥性而導致治療失敗。因此，新的抗腫瘤藥物的發展已刻不容緩。?

發明內容

本發明的目的是提供一種彎孢霉素類衍生物及其制備方法和應用。?

為實現上述目的，本發明所采用的技術方案為：?

一種彎孢霉菌素類衍生物，彎孢霉菌素類衍生物如式I所示，?

其中：?

R₁、R₂為H、R₅CO；?

R₃為H或R₆CO；?

R₄為H或含1-20個碳原子的烷基或烷氧基；?

R₅為氫或含1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基、苯基、取代苯基或含雜原子的芳香基；?

R₆為氫或含1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基、苯基、取代苯基或含雜原子的芳香基。?

所述R₁、R₂、R₃及R₄不同時為氫。?

所述R₁、R₂及R₃為H，R₄為甲基，即為彎孢霉菌素類酯類化合物1,其化學式如下：?

所述R₁、R₂為H，R₃為乙酰基，R₄為乙酰化乙基，即為彎孢霉菌素類酯類化合物2,其化學式如下:?

彎孢霉菌素衍生物的制備方法，按如下步驟：?

1）將發酵培養后的蘇門答臘青霉(penicillium?sumatrense)經有機溶劑提取，提取物待用；有機溶劑為乙酸乙酯、丙酮、甲醇、水中的一種或幾種；?

2）將上述提取物進行減壓硅膠柱層析，采用的洗脫液依次是梯度為20:1至1:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯和梯度為20:1至1:1(v/v)的氯仿-甲醇；?

3）收集上述氯仿-甲醇體積比10:1至5:1的梯度洗脫下的組分，將洗脫組分再由反相硅膠柱層析，采用的洗脫液為從20:80至80:20(v/v)的甲醇-水的混合溶劑；?

4）收集上述甲醇-水體積比為50:50至80:20的洗脫組分，純化后即為式I所示其他化合物。?

所述步驟4中收集上述甲醇-水體積比為30:70的洗脫組分，純化后即為式I所示化合物2，即式I中R₁、R₂為H，R₃為乙酰基，R₄為乙酰化乙基；收集上述洗脫液體積比為40:60（甲醇-水）梯度的洗脫組分，純化后即為式I所示化合物1,即式I中R₁、R₂及R₃為H，R₄為甲基。?

所述步驟4）收集甲醇-水體積比為30:70（甲醇-水）的梯度洗脫組分進一步采用凝膠Sephadex?LH-20柱層析以甲醇為洗脫液進行洗脫，即得純化后式I所示化合物2，即式I中R₁、R₂為H，R₃為乙酰基，R₄為乙酰化乙基所代表的化合物。?

所述步驟4）收集甲醇-水體積比為40:60（甲醇-水）的梯度洗脫組分進?一步采用硅膠柱層析純化，洗脫液為梯度在30:1至5:1的氯仿-甲醇，即得純化后式I所示化合物1，即式I中R₁、R₂及R₃為H，R₄為甲基所代表的化合物。?

所述彎孢霉菌素衍生物為式I、式I的立體異構體、式I以任何比例組成的外消旋體或式I可接受的鹽類作為細胞增殖抑制劑或腫瘤細胞殺傷劑。?