[發(fā)明專利]一種彎孢霉菌素類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310309728.8
• 申請日: 2013-07-22
• 公開（公告）號: CN103435590A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設計）人: 王斌貴;孟令紅;黃才國;呂翠婷;李曉明;李春順;徐剛明
• 申請（專利權）人: 中國科學院海洋研究所
• 主分類號: C07D313/00
• 分類號: C07D313/00;C12P17/02;A61P35/00;C12R1/80
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 周秀梅;李穎

1.一種彎孢霉菌素類衍生物，其特征在于：彎孢霉菌素類衍生物如式I所示，

其中：

R₁、R₂為H、R₅CO；

R₃為H或R₆CO；

R₄為H或含1-20個碳原子的烷基或烷氧基；

R₅為氫或含1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基、苯基、取代苯基或含雜原子的芳香基；

R₆為氫或含1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基、苯基、取代苯基或含雜原子的芳香基。

2.按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物，其特征在于：所述R₁、R₂、R₃及R₄不同時為氫。

3.按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物，其特征在于：所述R₁、R₂及R₃為H，R₄為甲基，即為彎孢霉菌素類酯類化合物1,其化學式如下：

4.按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物，其特征在于：所述R₁、R₂為H，R₃為乙?；?，R₄為乙?；一礊閺濇呙咕仡愼ヮ惢衔?,其化學式如下:

5.一種按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物的制備方法，其特征在于：按如下步驟：

1）將發(fā)酵培養(yǎng)后的蘇門答臘青霉(penicillium?sumatrense)經(jīng)有機溶劑提取，提取物待用；有機溶劑為乙酸乙酯、丙酮、甲醇、水中的一種或幾種；

2）將上述提取物進行減壓硅膠柱層析，采用的洗脫液依次是梯度為20:1至1:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯和梯度為20:1至1:1(v/v)的氯仿-甲醇；

3）收集上述氯仿-甲醇體積比10:1至5:1的梯度洗脫下的組分，將洗脫組分再由反相硅膠柱層析，采用的洗脫液為從20:80至80:20(v/v)的甲醇-水的混合溶劑；

4）收集上述甲醇-水體積比為50:50至80:20的洗脫組分，純化后即為式I所示其他化合物。

6.按權利要求5所述的彎孢霉菌素衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟4中收集上述甲醇-水體積比為30:70的洗脫組分，純化后即為式I所示化合物2，即式I中R₁、R₂為H，R₃為乙?；?，R₄為乙?；一皇占鲜鱿疵撘后w積比為40:60（甲醇-水）梯度的洗脫組分，純化后即為式I所示化合物1,即式I中R₁、R₂及R₃為H，R₄為甲基。

7.按權利要求6所述的彎孢霉菌素衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟4）收集甲醇-水體積比為30:70（甲醇-水）的梯度洗脫組分進一步采用凝膠Sephadex?LH-20柱層析以甲醇為洗脫液進行洗脫，即得純化后式I所示化合物2，即式I中R₁、R₂為H，R₃為乙酰基，R₄為乙?；一淼幕衔?。

8.按權利要求6所述的彎孢霉菌素衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟4）收集甲醇-水體積比為40:60（甲醇-水）的梯度洗脫組分進一步采用硅膠柱層析純化，洗脫液為梯度在30:1至5:1的氯仿-甲醇，即得純化后式I所示化合物1，即式I中R₁、R₂及R₃為H，R₄為甲基所代表的化合物。

9.一種按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物的應用，其特征在于：所述彎孢霉菌素衍生物為式I、式I的立體異構體、式I以任何比例組成的外消旋體或式I可接受的鹽類作為細胞增殖抑制劑或腫瘤細胞殺傷劑。

10.一種按權利要求1所述的彎孢霉菌素衍生物的應用，其特征在于：所述彎孢霉菌素衍生物為式I、式I的立體異構體、式I以任何比例組成的外消旋體或式I可接受的鹽類作為制備抗腫瘤藥物或抑制腫瘤細胞增殖藥物。