[發明專利]可生物分解的高效率登革疫苗、其制備方法及醫藥組合物

無效

• 申請號: 201310308184.3
• 申請日: 2013-07-22
• 公開（公告）號: CN103908662A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 林以行;陳毓宏
• 申請（專利權）人: 林以行
• 主分類號: A61K39/12
• 分類號: A61K39/12;A61K47/36;A61K47/42;A61K47/34;A61P31/14
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 姚亮

技術領域

本發明有關于一種可生物分解的高效率登革疫苗，尤其是指一種將登革病毒蛋白包裹于一具生物分解性且帶電性的納米復合物結構，使其在兩次的接種后，即具有抗體表達量，并同時具有大幅增加抗體生成量，使疫苗能更有效地引起免疫反應的技術。

背景技術

據報道，登革熱(dengue?fever)，又稱斷骨熱，是一種由埃及斑蚊(Aedes?aegypti)或白線斑蚊(Aedes?albopictus)所傳播的急性病毒性熱疾，其會發生發燒(39℃至40℃)或惡寒、皮膚出疹、并有四肢酸痛、肌肉痛、前額頭痛、眼窩痛、腹部痛、背痛(斷骨熱名稱的來源)、喉嚨痛，或可能有嘔吐和昏暈等癥狀；一般所稱登革熱是指典型登革熱(classic?dengue?fever)，其又稱為原發性登革熱(primary?dengue?fever)，另外也可能發展成嚴重且可能致命的出血征候或休克為其特征的登革熱，稱之為出血性登革熱(dengue?hemorrhagic?fever，DHF)或登革休克癥候群(dengue?shock?syndrome，DSS)，也可稱為續發性登革熱(secondary?dengue)；據估計，全球每年約有五千萬至一億個登革熱病例產生，而其中更有約二十五萬至五十萬人會引發出血性登革熱，也因此登革熱的預防與治療，已成為各國政府相當重視的議題，而由于登革病毒是登革熱的主要致病原，若能對其早期檢測或以疫苗早期預防，將能有效控制登革熱的致病率與致死率。

請參閱本申請發明人的一中國臺灣發明專利第201210614公開號所揭露的“登革疫苗、包含該登革疫苗的醫藥組合物、以及核苷酸序列”，以及第201210615公開號所揭露的“登革疫苗、包含該登革疫苗的醫藥組合物、核苷酸序列、以及抗體組成物”，上述兩個案例揭露了一種可去除自體免疫作用，達到降低與內皮細胞和血小板的交叉反應的效果，并縮短出血時間的登革疫苗，這兩篇文獻在此全部以引用的方式并入本文中；然而，上述的登革疫苗在實際實施時雖可達到預期效果，但仍有不足之處，是因為上述疫苗在實際實施時需要加入一般最廣泛使用的氫氧化鋁膠作為佐劑(又稱為免疫刺激劑)，其增進活體內免疫反應的能力還不是很理想。

一般而言，佐劑的作用機制一般包括有：(a)增加疫苗抗原的生物或免疫性儲存生命；(b)幫助抗原被輸送至抗原呈現細胞；(c)改善抗原呈現細胞的抗原處理；以及(d)誘導免疫調節細胞活素的產生等；而礦物質佐劑為最常被使用的佐劑之一，此類佐劑包括例如，金屬鹽如鋅、鈣、鈰、鉻、鐵和鈹，而最常使用特別指磷酸鹽及氫氧化鹽的鋁鹽(該佐劑常被通稱為鋁佐劑[Alum])，其作用原理是抗原吸附在作為免疫刺激劑的相同鋁鹽顆粒上，當抗原被提供抗原的細胞吸收時，共同吸附的免疫刺激劑便直接對同樣提供抗原的細胞發揮其刺激活性；請一并參閱美國發明專利第7357936公告號，其揭露一種制造疫苗組合物的方法，包括將含有吸附于金屬鹽顆粒的免疫刺激劑與抗原混合，其特征在于該金屬鹽顆粒實質上不含其他抗原的佐劑組合物，其中抗原也吸附在金屬鹽顆粒上，且抗原可選自包括：衍生自人類免疫不全病毒、水痘病毒、人類細胞巨大病毒、登革熱病毒、A、B、C或E型肝炎病毒等；事實上，鋁佐劑經統計已被應用于超過50%以上的商用疫苗產品內，其包括B型肝炎疫苗(Alum-HBsAg)以及白喉和破傷風類毒素疫苗(Alum-DT)等；然而，上述的抗原/金屬鹽復合疫苗雖已經實行了很多年，而且已證實可更容易地被提供抗原的細胞吸收，但其重金屬成分仍然具有安全性的疑慮；因此，目前的登革疫苗極需要開發出安全的佐劑，不僅需避免鋁佐劑所引起的安全性問題，也需能夠增加抗體生成量，以具有更佳的免疫反應，進而減少所需接種的次數及其所需費用。

發明內容

本發明人即是鑒于上述現有的登革疫苗在實際實施時仍具有多處的缺失，于是本著孜孜不倦的精神，并通過其豐富的專業知識及多年的實務經驗所輔佐，而加以改善，并據此研創出本發明。

本發明主要目的為提供一種將登革病毒蛋白包裹于一具生物分解性且帶電性的納米復合物結構，使其在兩次的接種后，即具有抗體表達量，并同時具有大幅增加抗體生成量，使疫苗能更有效地引起免疫反應。