[發明專利]一種2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸的制備方法

無效

• 申請號: 201310307574.9
• 申請日: 2013-07-19
• 公開（公告）號: CN103351318A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發明（設計）人: 陳文華;陳聞起;石秀頎;張宏
• 申請（專利權）人: 常州工程職業技術學院
• 主分類號: C07C323/62
• 分類號: C07C323/62;C07C319/20
• 代理公司: 常州市維益專利事務所 32211
• 代理人: 王凌霄

技術領域

本發明涉及醫藥中間體制備技術領域，特別是一種2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸的制備方法。

背景技術

2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸又名5-（1-羧基乙基）-2-苯硫基苯乙酸,是消炎鎮痛藥扎托洛芬（Zaltoprofen）的重要中間體，其結構式如（Ⅰ）所示：

現有技術中，制備2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸（Ⅰ）的方法不多，已公開主要方法舉例如下：

（一）二醋酸碘苯/原甲酸三甲酯法

JP61251682(1986-11-08)公開了以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(Ⅱ)在濃硫酸作用下與原甲酸三甲酯、二醋酸碘苯經碘代縮酮、重排、水解“一鍋”反應制得2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸（Ⅰ），該二醋酸碘苯制備法較為復雜，成本較高，且反應后形成的碘苯回收困難，不易在工業上采用。

(二)碘/原甲酸三甲酯法

中國醫藥工業雜志，2008,39（1）：10-11公開了在氧化亞銅復合催化下，以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(Ⅱ)為起始原料，與原甲酸三甲酯經用單質碘碘代縮酮、重排、水解一鍋反應制得2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸（Ⅰ），總收率72%，該種方法中采用的碘成本較高，不易在工業上采用。

（三）溴/原甲酸三甲酯法

EP:0309626（1989-05-04）公開了以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(Ⅱ)為起始原料與溴反應得5-（2-溴丙酰基）-2-苯硫基苯乙酸甲酯，與原甲酸三甲酯在甲磺酸催化下反應得5-（2-溴-1,1-二甲氧基丙酰基）-2-苯硫基苯乙酸甲酯，再經溴化鋅催化重排、水解制得2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸（Ⅰ），總收率53%。該方法以溴替代碘，成本較低，但總收率不高，經試驗驗證總收率僅為12.9%。該方法先溴代生成5-（2-溴丙酰基）-2-苯硫基苯乙酸甲酯，5-（2-溴丙酰基）-2-苯硫基苯乙酸甲酯再與原甲酸三甲酯在甲磺酸催化下反應得縮酮產物：5-（2-溴-1,1-二甲氧基丙酰基）-2-苯硫基苯乙酸甲酯，對反應液經HPLC法檢測僅生成25%的5-（2-溴-1,1-二甲氧基丙酰基）-2-苯硫基苯乙酸甲酯，還有75%左右的原料5-（2-溴-1,1-二甲氧基丙酰基）-2-苯硫基苯乙酸甲酯未反應，這可能是由于先引入了大基團的溴后，不利于形成縮酮產物：5-（2-溴-1,1-二甲氧基丙酰基）-2-苯硫基苯乙酸甲酯，而該縮酮產物也不穩定，易于轉化為原料，因此總體收率低。

發明內容

本發明的目的是:提供一種高收率、高純度、適合工業化生產的2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸（Ⅰ）的制備方法。

本發明采用的技術方案是：一種2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

（1）以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(Ⅱ)為起始原料與新戊二醇、原甲酸酯在催化劑對甲苯磺酸條件下反應，制得新戊二醇縮酮中間體(Ⅲ)；

（2）新戊二醇縮酮中間體(Ⅲ)與溴單質經過溴代反應制得溴代新戊二醇縮酮中間體(Ⅳ)；

（3）溴代新戊二醇縮酮中間體(Ⅳ)經重排、水解、酸化制得2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸（Ⅰ）；

所述步驟（1）中，5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(Ⅱ)與新戊二醇、原甲酸酯,在對甲苯磺酸催化下回流反應1h后，常壓蒸餾，蒸至內溫80℃，再減壓蒸餾到內溫85℃，冷卻，直接用于下步溴化；

所述步驟（2）具體步驟為：反應溫度為10～35℃時，在新戊二醇縮酮中間體(Ⅲ)中加入四氯化碳，攪拌溶解，在19-25℃滴加溴進行鹵化，4h滴完，保溫1h后水洗，有機層用飽和碳酸鈉中和，分層，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，用高真空蒸除四氯化碳至內溫80℃，冷卻得溴代新戊二醇縮酮中間體(Ⅳ)，直接用于下步重排；

所述步驟（3）中，溴代新戊二醇縮酮中間體(Ⅳ)在甲苯、鋅鹽中，回流重排反應10h，減壓蒸除甲苯，得剩余物；在剩余物中加入甲醇、水和堿性物質，回流2h后蒸除甲醇，加水，用鹽酸調pH=1，過濾，濾餅用80%乙醇重結晶，得類白色結晶性粉末2-（3-羧甲基-4-苯硫基苯基）丙酸（Ⅰ）。

進一步，所述步驟（1）中的原甲酸酯為原甲酸三甲酯；步驟（3）中的鋅鹽為鹵化鋅或氧化鋅，優選為氧化鋅；堿性物質為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂或碳酸鈉，優選氫氧化鉀。

進一步，所述步驟（2）中，反應溫度優選10～25℃。

本發明的有益效果是：