[發明專利]α-氯-4氟苯基芐基酮的合成方法

有效

• 申請號: 201310304842.1
• 申請日: 2013-07-19
• 公開（公告）號: CN103420823A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 陳本順;周長岳;徐秋斌
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C49/813
• 分類號: C07C49/813;C07C45/46;C07C57/76;C07C51/60
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術領域

本發明涉及化學領域，更為具體的說是涉及藥物化學領域，更為具體的說是涉及α-氯-4氟苯基芐基酮的合成方法。

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背景技術

化合物（4）是一種重要的藥物中間體。目前行業內有多種化合物（4）的合成方法，以苯乙酸為起始原料，合成化合物（4）是其中之一，其合成路線如下：

。

我們發現，在這種合成路線下，α位氯化的難度高，副產物多，有氯氣二取代產物；進而造成目標產物收率低，目標產物的純化工藝要求高，投入大，因此在工業上的應用受到限制。

扁桃酸的合成較為容易，且其成本較低，因此改進扁桃酸制備化合物（4）的制備工藝是目前制藥領域一個研究的重點。

我們的目的在于：通過合成路線的改進，提高化合物（4）的產量及純度，簡化后續純化工藝。使得以扁桃酸為起始原料合成化合物（4）滿足工業化生產的需求。

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發明內容

針對傳統制備工藝中苯乙酸合成化合物（4）成本高，工藝復雜，不適應于工業化生產的問題，本發明提供了一種全新的用扁桃酸合成α-氯-4氟苯基芐基酮的合成方法。

本發明的技術方案如下：

1、α-氯-4氟苯基芐基酮的合成方法，所述α-氯-4氟苯基芐基酮的合成路線如式1所示：

（式1）

2、所述化合物（3）的合成路線如式2所示：

（式2）

3、所述化合物（2）的合成路線如式3所示：

（式3）。

4、進一步地，我們公開了α-氯苯乙酰氯與氟苯在溶劑中發生傅克酰基化反應生成α-氯-4氟苯基芐基酮，具體的合成步驟為，將α-氯苯乙酰氯溶解于有機溶劑中；在-10~0℃的溫度條件下滴入氟苯，保持反應溫度在50~90℃；α-氯苯乙酰氯與氟苯的混合摩爾比為1:1.2-1:10，α-氯苯乙酰氯與三氯化鋁摩爾比為1:0.5-1:2。

5、同時，我們還公開了所述α-氯苯乙酸與酰氯化試劑反應合成α-氯苯乙酰氯；所述反應溫度為20~80℃，所述α-氯苯乙酸與酰氯化試劑的混合摩爾比為1:1.1~1:5。

6、同時我們還進一步公開了扁桃酸合成α-氯苯乙酰氯的步驟為：

（1）扁桃酸和醇在酸的催化下合成扁桃酸酯；這里的醇可以是甲醇、乙醇、異丙醇等，特別優選為乙醇。酸可以是氯化氫、濃硫酸、對甲苯磺酸，優選氯化氫。反應溫度為30~80℃。扁桃酸和醇的混合質量比為：1:2~1:10。扁桃酸和酸的摩爾比為：1:0.1~1:0.3。

（2）扁桃酸酯在二氯亞砜作用下合成α-氯苯乙酸乙酯；這一反應的溫度優選為30~80℃。反應優選在二氯亞砜、甲苯或者二氯甲烷溶劑中完成。扁桃酸酯與二氯亞砜的摩爾比為：1:1.1~1:2。

（3）α-氯苯乙酸乙酯酸性水解成α-氯苯乙酸。這里酸性水解是指在醋酸、鹽酸或者稀硫酸水溶液中完成。

7、在第四技術方案中我們進一步優選，所述溶劑是氟苯、鹵代烴、或者硝基苯。

8、在第五技術方案中，我們進一步限定酰氯化試劑為二氯亞砜或者草酰氯。

9、同時，在第五組或者是第八組技術方案中，我們優選所述的反應溶劑為二氯亞砜、草酰氯、氯代烴或者甲苯。

采用本發明所公開的技術方案，將α位的氯代作為第一步反應，并配合相應的合成參數，從而使得以扁桃酸為起始原料，合成化合物（4）三步合成的總得率達到了67.8%，并且反應中產生的副產物少，目標產物的純度高、純化容易，適應于工業化生產。

具體實施方式

實施例1

（式3）

合成方法具體描述為：??在1?L的三口瓶中加入152?g?扁桃酸和300?mL無水乙醇，通入10g氯化氫，體系加熱至78℃，充分反應，反應完全后將反應液濃縮得到174g?扁桃酸乙酯。向濃縮液中加入131g二氯亞砜，加熱至78℃，反應2h，充分反應后，加入醋酸250?ml，濃鹽酸150?ml，繼續加熱保持100℃反應2h后，減壓蒸餾，得到143g?α-氯代苯乙酸，收率84%。?

實施例2

（式2）

合成方法具體描述為：取實施例1中獲得的化合物（2）85?g，加入到500?ml三口瓶中，以100?mL甲苯溶液溶解后，加入二氯亞砜62g，充分溶解混勻，室溫攪拌2h，然后加熱，回流反應0.5h。所得溶液減壓濃縮至不再有液體被蒸出，得到90gα-氯代苯乙酰氯，收率95%。

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實施例3

（式1）