[發(fā)明專利]一種預(yù)防血吸蟲感染長(zhǎng)效青蒿琥酯藥物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310304323.5
• 申請(qǐng)日: 2013-07-18
• 公開（公告）號(hào): CN103405779A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余傳信;金一;宋麗君;王玠;殷旭仁;沈雙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇省血吸蟲病防治研究所
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/357;A61P33/12;C12N15/62;C12N15/70;C07K19/00
• 代理公司: 北京聯(lián)瑞聯(lián)豐知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11411
• 代理人: 曾少麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于長(zhǎng)效藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種預(yù)防血吸蟲感染長(zhǎng)效青蒿琥酯藥物及其制備方法。

背景技術(shù)

血吸蟲病是一種嚴(yán)重危害人體健康的人畜共患寄生蟲病。目前在世界范圍內(nèi)，這一疾病主要分布于非洲、亞洲及拉丁美洲，約有74個(gè)國(guó)家和地區(qū)的6億人口受到血吸蟲感染的威脅，有近2億人感染血吸蟲。在中國(guó)流行的是日本血吸蟲病，據(jù)2011年的全國(guó)血吸蟲病疫情通報(bào)，我國(guó)仍有454個(gè)縣有血吸蟲病流行，有病人28萬(wàn)多人，有病牛51萬(wàn)多頭，血吸蟲病流行與危害在我國(guó)依然存在，甚至?xí)永m(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間。

血吸蟲感染的“伴隨免疫”特點(diǎn)，使得感染者難以獲得長(zhǎng)久持續(xù)的抗感染免疫保護(hù)性作用，當(dāng)經(jīng)過(guò)化療，感染者在其體內(nèi)的血吸蟲蟲體被清除后不久即喪失抗血吸蟲感染免疫力，當(dāng)再次接觸疫水則可再次感染血吸蟲，反復(fù)感染是血吸蟲病的流行病學(xué)典型特征。血吸蟲病流行的另一重要特征是自然界存在大量的日本血吸蟲動(dòng)物保蟲宿主，日本血吸蟲除了能感染人以外，還能感染許多其它脊椎動(dòng)物，如：豬、牛、羊、狗、兔和鼠等，在自然界能形成血吸蟲病流行的“自然疫源地”，畜積了大量的傳染源，而家畜牛產(chǎn)生的大量糞便是疫區(qū)水域蟲卵污染的主要來(lái)源。疫區(qū)人群因生產(chǎn)與生活的需要，必須反復(fù)接觸疫水，因而非常容易發(fā)生血吸蟲再感染，過(guò)去在疫區(qū)“十男九病”的現(xiàn)象非常普遍。血吸蟲感染的病理危害主要是其蟲卵沉積于肝臟引起的持續(xù)性蟲卵性炎癥反應(yīng)所致的蟲卵肉芽腫及肝功能障礙。如果能采取預(yù)防性手段，使血吸蟲在感染宿主后即被殺滅或不能發(fā)育成成蟲并產(chǎn)卵，則可有效地防止或降低血吸蟲感染對(duì)人體健康的損害，以預(yù)防為主是控制血吸蟲感染的危害并阻斷其傳播的根本策略。

由于沒(méi)有有效的血吸蟲感染預(yù)防疫苗，現(xiàn)階段控制血吸蟲病流行仍主要依賴于化學(xué)藥物的治療，這種依賴于化學(xué)藥物的防治手段主要包含兩方面內(nèi)容：一是通過(guò)藥物殺滅病人體內(nèi)已存在的血吸蟲成蟲，達(dá)到治療血吸蟲病的目的；二是在高危人群中進(jìn)行預(yù)防用藥，來(lái)降低血吸蟲感染的發(fā)生。

要預(yù)防血吸蟲感染對(duì)宿主健康的危害，必須殺滅進(jìn)入宿主體內(nèi)的童蟲。常用的血吸蟲病治療藥物吡喹酮因?qū)ρx童蟲的殺滅作用甚微，沒(méi)有預(yù)防血吸蟲感染的效果。青蒿素類藥物的作用效果與吡喹酮不同，它主要?dú)绲氖峭x期的血吸蟲，主要用于血吸蟲感染早期治療，而青蒿琥酯殺滅進(jìn)入宿主體內(nèi)童蟲的效果最好,大部分或全部雌蟲在產(chǎn)卵前被殺死，減雌蟲率可達(dá)90％-100％，從而使宿主的肝臟免受蟲卵的損害。但青蒿琥酯的缺點(diǎn)是其半衰期較短，在大鼠體內(nèi)的半衰期約為10min，在健康人體內(nèi)平均血漿清除半衰期為34.2min，不能長(zhǎng)時(shí)間維持體內(nèi)的有效藥物濃度，因而不適用于那些長(zhǎng)期反復(fù)接觸疫水的人群與家畜血吸蟲感染的預(yù)防。但是，如果延長(zhǎng)青蒿素類小分子藥物在患者體內(nèi)的半衰期，將可以使其在宿主體內(nèi)維持有效濃度的時(shí)間延長(zhǎng)，提高藥物的治療效果，如給疫區(qū)人群及家畜預(yù)防性使用長(zhǎng)效的殺滅血吸蟲童蟲的藥物，還可以達(dá)到預(yù)防血吸蟲感染的目的，在當(dāng)前沒(méi)有有效的預(yù)防血吸蟲感染疫苗的情況下，應(yīng)該是達(dá)到預(yù)防血吸蟲感染最理想的策略之一。

目前延長(zhǎng)藥物半衰期的策略主要有兩類：一是改變藥物本身的特征，即在不影響藥物藥理特性的情況下，通過(guò)各種方法改變藥物的結(jié)構(gòu)，影響其體內(nèi)代謝速率；二是研發(fā)新的劑型（如緩釋劑）和改變給藥途徑，以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)釋放過(guò)程。那么，哪些方法可用于延長(zhǎng)青蒿琥酯這類小分子化學(xué)藥物的半衰期呢？青蒿琥酯作為一種小分子化學(xué)藥物，與它的各種代謝產(chǎn)物極易在體內(nèi)被腎小球?yàn)V過(guò)，所以從理論上講，我們可以通過(guò)增加藥物的流體動(dòng)力學(xué)體積（比如將青蒿琥酯與某種大分子蛋白質(zhì)偶聯(lián)）來(lái)延長(zhǎng)其半衰期。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是為我國(guó)血吸蟲病疫區(qū)群眾預(yù)防血吸蟲感染提供一種新手段,開發(fā)一種具有低免疫原性、低副作用的血吸蟲感染預(yù)防藥物，在保持青蒿琥酯藥效特性的基礎(chǔ)上，延長(zhǎng)其半衰期，使之成為新一代預(yù)防與治療血吸蟲感染的長(zhǎng)效藥物。