[發明專利]一種2-甲胺基嘧啶鹽酸鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201310301588.X
• 申請日: 2013-07-15
• 公開（公告）號: CN103351348A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發明（設計）人: 張建林;劉龍飛;吳志紅;魏政;劉洋
• 申請（專利權）人: 黃河三角洲京博化工研究院有限公司
• 主分類號: C07D239/26
• 分類號: C07D239/26
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種2-取代嘧啶鹽酸鹽的合成方法，特別涉及一種2-甲胺基嘧啶鹽酸鹽的合成方法。?

技術背景

嘧啶及其衍生物是一類具有良好生物活性的雜環化合物，廣泛用于抗生素、鎮靜催眠藥以及新型嘧啶系超高效除草劑的合成，因其具有結構簡單和多種生物活性（如殺菌，除草）等特點而在農藥和醫藥中占有非常重要的地位，并廣為人們研究。同時研究表明，某些雜環中間體通過一定的連接方式引入嘧啶環，可以改善其活性，將獲得新的具有生物活性的化合物。2-甲胺基嘧啶鹽酸鹽是一種重要的醫藥中間體，主要用于抗菌劑、殺蟲劑、酶抑制劑、金屬腐蝕抑制劑、機械防污劑和抗氧劑的合成，同時還可作為配體被廣泛應用于金屬配合物的制備。?

目前，制備2-甲胺基嘧啶鹽酸鹽的方法主要為：以2-氰基嘧啶為原料，在催化劑雷尼鎳和氫氣的條件下與氨水反應制得2-甲胺基嘧啶，由于2-甲胺基嘧啶不穩定，故會加入鹽酸得到2-甲胺基嘧啶鹽酸鹽。反應方程式為：?

該方法反應要求苛刻，要在高壓釜中進行，同時要用雷尼鎳做催化劑，危險易燃，成本較高，且副產物較多，收率很低。?

發明內容

針對現有技術中反應周期長、產品收率低、合成困難等不足，本發明提供了一種工藝簡單、生產周期短、收率高、產品純度高的2-甲胺基嘧啶鹽酸鹽的合成方法，采用易得的2-氯甲基嘧啶為起始原料，經過胺化，醇解反應制得2-甲胺基嘧啶鹽酸鹽。具體合成路線如下：?

其具體步驟為：?

（1）在反應器中加入2-氯甲基嘧啶，室溫下加入溶劑I，攪拌下滴加胺化試劑，0.5-1小時滴畢，于15-20℃攪拌反應5-8小時，抽濾，得固體；?

（2）將固體加入溶劑II中，于20-30℃攪拌反應10-16小時，抽濾，得2-甲胺基嘧啶鹽酸鹽粗品，粗品用溶劑Ⅲ重結晶得白色粉狀產品；?

其中所述溶劑I為二氯甲烷或二氯乙烷；?

所述溶劑II為質量分數為20-30%的氯化氫乙醇溶液；?

所述溶劑Ⅲ為甲醇或乙醇；?

所述步驟（1）中胺化試劑為六亞甲基四胺的二氯甲烷溶液或六亞甲基四胺的二氯乙烷溶液；?

步驟（1）中2-氯甲基嘧啶與溶劑I的質量比為1:4-8，以純物質的摩爾比計，所述步驟（1）中2-氯甲基嘧啶：六亞甲基四胺=1:1.05-1.1；?

步驟（2）中步驟（1）所得的固體與溶劑II的質量比為1:2-5。?

首先，在反應器中加入2-氯甲基嘧啶，室溫下加入溶劑I，攪拌下滴加胺化試劑，0.5-1小時滴畢。由于整個反應過程反應溫度很低，且溶劑I需要對2-氯甲基嘧啶和六亞甲基四胺有較好的溶解度，以利于反應，也需要對產品有較小的溶解度，所以溶劑I選擇中低沸點的非極性溶劑二氯甲烷或二氯乙烷，優選沸點較低易揮發的二氯甲烷。該過程中，若溶劑I的加入量過多會造成浪費，且會降低反應物濃度導致反應速率下降；若溶劑I的加入量過少，則反應進行不完全，影響產品的收率，經發明人多次試驗確定，2-氯甲基嘧啶與六亞甲基四胺的二氯甲烷溶液中的二氯甲烷或六亞甲基四胺的二氯乙烷溶液中的二氯乙烷的質量比為1:2-6，2-氯甲基嘧啶與溶劑I的質量比為1:4-8。?

胺化試劑為六亞甲基四胺的二氯甲烷溶液或是六亞甲基四胺的二氯乙烷溶液，胺化試劑若以六亞甲基四胺固體形式直接加入，會發生劇烈反應，造成沖料，影響收率，因此將六亞甲基四胺溶于溶劑后形成溶液狀態，以滴加方式加入，可以控制反應程度，保證反應的順利進行，其中溶解六亞甲基四胺的溶劑與溶劑I保持一致以發揮最佳?效果，發明人經過長期試驗摸索發現，以純物質的摩爾比計，2-氯甲基嘧啶：六亞甲基四胺=1:1.05-1.1時，取得較好的反應結果，若摩爾比低于1.05，則會造成2-氯甲基嘧啶過量，導致2-氯甲基嘧啶反應不完全，降低產率；若摩爾比高于1.1，不會對反應起到明顯的促進作用，若滴加時間小于0.5小時會導致反應過程過于劇烈，若滴加時間大于1小時會造成時間的浪費，因此滴加時間控制在0.5-1小時。?

15-20℃攪拌反應5-8小時，反應過程中無色反應液變渾濁，隨著反應的進行，析出大量白色固體，反應完畢，抽濾，得固體。該反應過程中，反應溫度為15-20℃，若反應溫度低于15℃，則會導致反應不充分，影響收率；若反應溫度高于20℃會造成能量上的浪費，經發明人多次試驗確定，選用20℃為最佳反應溫度。?