[發明專利]一種適于工業化生產、高純度的注射用炎琥寧的制備方法

有效

• 申請號: 201310301482.X
• 申請日: 2013-07-18
• 公開（公告）號: CN103360350A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 張志海;胡名龍;崔健
• 申請（專利權）人: 湖北華世通潛龍藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明涉及一種適于工業化生產、高純度的注射用炎琥寧的制備方法。

背景技術

炎琥寧是傳統中藥穿心蓮提取物穿心蓮內酯的新型衍生物，化學名稱為14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水合物，該產品的制劑目前主要是水針或凍干粉針，臨床上能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體－腎上腺皮質功能，促進腎上腺皮質激素（ACTH）釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。主要適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，是目前中醫急癥中較為常用的藥物之一。化學結構如下：

本品在水中易溶，在乙醇中微溶,在丙酮或乙醚中不溶。

炎琥寧作為上市較早的老品種，現有技術中關于其合成根據起始原料不同有三種方式：（1）直接以穿琥寧為起始原料與氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉等反應成鹽，經后處理得到炎琥寧[許榮臻,李海英,于娜.炎琥寧的合成，黑龍江科技信息]；（2）以脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯為原料直接與碳酸氫鈉或碳酸氫鉀反應生成相應的鈉鉀鹽；（3）以穿心蓮內酯為原料，先與琥珀酸酐反應生成相應的半酯結構，再與相對應的堿式鈉鉀鹽反應生成炎琥寧[柏俊,胡士高,劉燕.炎琥寧的合成研究.藥物研究，2007,16(24):21]。

中國專利CN100465171采用穿心蓮內酯在吡啶中與琥珀酸酐反應，得到的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯再在水中與KOH、KHCO₃、K₂CO₃反應形成穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用NaOH、NaHCO₃或Na₂CO₃的水溶液調節pH值至7～8，經后處理得到炎琥寧。

炎琥寧的合成工藝中，用高毒與氣味難聞的吡啶作為溶劑與催化劑。人用藥品注冊技術規范國際協調會(ICH)規定，吡啶作為第二類溶劑，需限制使用。吡啶具有強烈刺激性，能麻醉中樞神經系統，可發生肝腎損害、多發性神經病、對皮膚有刺激性等危害，ICH將其列為無基因毒性但有動物致癌性的溶劑，需要在制劑中予以限制，其濃度限度為200ppm。

中國專利CN100465171，在酯化反應中加入大大過量的吡啶，其通過加熱至吡啶的沸點回流去除。然而，此過程中吡啶去除到一程度時，體系會越來越稠，溫度要求越來越高，長時間加熱產品純度也會降低；并且為了保證攪拌的需要，體系中需要部分吡啶存在，所以采用蒸餾的方法，是不可能完全除盡吡啶的。

此外，也有常規方法，在酯化反應中或在炎琥寧終產品處理時，采用加水多次洗滌的辦法去除吡啶，以控制吡啶殘留量。然而此方法一般僅能去除游離的吡啶，由于炎琥寧帶有一定酸性，吡啶為弱堿性，易與產物的羧酸根成鹽，簡單的用純水洗滌的方法，不能洗去已成鹽的吡啶，往往造成在炎琥寧中的吡啶殘留過量的現象。而且多次水洗，耗時較長，操作繁瑣，效率很低。

本申請發現，在原料的中間體反應過程中，采用非極性溶劑-弱酸水合物去除吡啶，一方面即保證成鹽吡啶從產物中分離出來，另一方面，避免多次水洗，通過中控指標，簡易的將吡啶含量控制至≤0.1%(HPLC面積歸一法)，可避免吡啶在終產品中超標時增加一次或多次精制，即通過簡便的操作將風險控制在源頭，保證了終產品的質量。

炎琥寧的結晶多采用溶媒結晶，但體系不一。以穿琥寧為反應起始物制備炎琥寧的工藝中，CN101260097公開以穿琥寧為原料制備炎琥寧的工藝，采用的是無水乙醇/碳酸氫鈉體系成鹽，再用無水乙醇析晶，純度98.5%。CN102367243采用95%乙醇/5%碳酸氫鈉析晶，再用2:1的乙酸乙酯:乙醇重結晶，純度99.45%。CN10238208公開炎琥寧的一種晶型，其通過穿琥寧在無水乙醇/碳酸氫鈉體系成鹽，再用無水乙醇析晶，純度99%。

綜上所述，現有技術中對酯化反應中吡啶去除多采用水洗及加熱回流方式，效果不佳，易造成吡啶殘留，影響藥品品質。在成鹽反應中，多分次加料，制成穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽（即穿琥寧）后，再加NaOH、NaHCO₃或Na₂CO₃的水溶液調節pH值反應，經無水乙醇析晶后處理得到炎琥寧，操作繁瑣，且乙醇體系中滴加堿液時，易結團，不利于攪拌，因此會出現局部堿性過大，使炎琥寧產生酯分解和裂環反應，使有關物質不符合質量標準，從而增加患者使用過程中過敏等不良反應的風險，同時炎琥寧原料藥的收率也會降低。