[發(fā)明專利]一種適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310301482.X
• 申請(qǐng)日: 2013-07-18
• 公開（公告）號(hào): CN103360350A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張志海;胡名龍;崔健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖北華世通潛龍藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/58
• 分類號(hào): C07D307/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法，包括以下步驟：

a、酯化反應(yīng)：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用穿心蓮內(nèi)酯和琥珀酸酐為起始物料，以無水亞硫酸鈉為抗氧化劑，從10～30℃升溫至45～95℃，反應(yīng)4～20h，跟蹤反應(yīng)至中間態(tài)余0.1%以下停止反應(yīng)，降溫，采用非極性溶劑-弱酸水合物去除吡啶，濃縮、脫色；

b、成鹽反應(yīng)：將體系中加入丙酮-水，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至-10～5℃，滴加堿性溶液，反應(yīng)得溶清溶液，將體系加入丙酮-水中析晶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾，濾餅加丙酮打漿，抽濾后真空干燥，得高純度炎琥寧。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法，其特征在于：步驟a酯化反應(yīng)中穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸酐的摩爾比為1:3～1:5，優(yōu)選為1:3.5～1:4.7，最優(yōu)選為1:3.8～1:4.5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法，其特征在于：步驟a酯化反應(yīng)溫度為45～95℃，反應(yīng)4～20h，優(yōu)選為70～90℃，反應(yīng)10～14h，最優(yōu)選為80℃，反應(yīng)12h。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法，其特征在于：步驟a酯化反應(yīng)后采用非極性溶劑-弱酸水合物清洗去除吡啶，非極性溶劑為選自三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸異丙酯中的至少一種，弱酸為選自丁二酸、乙二酸、檸檬酸、稀鹽酸、磷酸中的至少一種，優(yōu)選非極性溶劑為選自三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一種，優(yōu)選弱酸為選自丁二酸、乙二酸、檸檬酸中的至少一種，最優(yōu)選非極性溶劑為選自二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一種，最優(yōu)選弱酸為選自乙二酸、檸檬酸中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法，其特征在于：優(yōu)選非極性溶劑-弱酸水合物為加入穿心蓮內(nèi)酯5～10倍量（v/w），非極性溶劑：0.5mol/L～1.0mol/L弱酸水合物（v/v=1:1），最優(yōu)選非極性溶劑-弱酸水合物為加入穿心蓮內(nèi)酯6～8倍量（v/w），非極性溶劑：0.5mol/L～0.6mol/L弱酸水合物（v/v=1:1）。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法，其特征在于：步驟a中在20～35℃真空濃縮成油狀粘稠液體，加入3～6倍體積量的丙酮-水，活性炭脫色40～70min，制得脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯，優(yōu)選加入4～5倍體積量的丙酮-水，活性炭脫色60min。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法，其特征在于：步驟b同時(shí)滴加KOH/K₂CO₃/KHCO₃中的至少一種和NaOH/Na₂CO₃/NaHCO₃中至少一種進(jìn)行成鹽反應(yīng)，優(yōu)選的，同時(shí)滴加1eq.的KHCO₃和0.5eq.的Na₂CO₃溶液，滴加時(shí)間優(yōu)選為30min。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法，其特征在于：步驟b成鹽反應(yīng)溫度為10～30℃，反應(yīng)50～90min，優(yōu)選為10～20℃，反應(yīng)60～70min。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于工業(yè)化生產(chǎn)、高純度的注射用炎琥寧的制備方法，其特征在于：步驟b采用40～60倍體積量的丙酮-水體系在10～40℃析晶，優(yōu)選為50～60倍體積量的丙酮-水體系在20～30℃析晶，最優(yōu)選為55倍體積量的丙酮-水體系在25℃析晶。