[發明專利]利用HPLC測定非布司他及口服制劑中有關物質的方法

有效

• 申請號: 201310301481.5
• 申請日: 2013-07-18
• 公開（公告）號: CN103389346A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 夏艷開
• 申請（專利權）人: 湖北華世通潛龍藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/34
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及非布司他及口服制劑中有關物質的檢測方法，具體涉及一種利用HPLC（高效液相色譜）測定非布司他及口服制劑的降解產物、工藝副反應雜質和中間體的方法。

背景技術

痛風(gout)是由于嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄障礙所致血尿酸增高的一種異質性疾病，其中包括高尿酸血癥、痛風性急性關節炎反復發作、特征性慢性關節炎和關節畸形，常累及腎引起慢性間歇性腎炎和尿酸結石的形成。近年來，隨著生活水平提高、壽命延長、飲食結構不平衡、肥胖者增加,痛風患病率不斷攀升。痛風作為一種伴隨有關節劇烈疼痛的代謝類疾病，嚴重影響人們的生活質量。使用藥物降低血內尿酸濃度是預防痛風發生的常用方法之一。

非布司他是一種新型非嘌呤類的選擇性黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，其通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸從而達到降低血尿酸的目的。非布司他也是首個臨床獲批的治療伴有治療高尿酸血癥痛風患者的新藥，化學名為2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，其結構式如下：

非布司他最初由日本帝人制藥株式會社開發，于2004年初在日本申請上市，2004年底由TAP醫藥產品公司在美國申請上市，2006年8月由法國IPSEN公司在歐州申請上市。IPSEN公司的非布司他片劑(商品名:ADENURIC)于2008年4月21日獲歐盟批準在法國上市，日本帝人制藥公司的非布司他片劑(商品名:ULORIC)于2009年2月13日獲FDA批準在美國上市。本品是40年來首個獲準治療伴有高尿酸血癥痛風患者的新藥，療效優于痛風的黃金治療藥物——別嘌醇，不良反應相對較輕。非布司他目前在國內為3.1類新藥，國內企業的研究階段多為臨床前后，劑型為口服制劑。

非布司他合成采用路線：

非布司他及口服制劑中的有關物質有以下三個來源::一為本品合成過程中帶入的原料、中間體、降解物等；二為合成反應中生成的副產物；三為貯存過程中由于環境的影響產生的分解產物，主要有：

1、降解產物：2-[3-甲酰胺基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸

2、降解產物：2-[3-羧基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸

3、副反應產物：2-[3-羧基-4-正丙氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸

4、副反應產物：2-(3-肟基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸

5、副反應產物：2-(3-甲醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸

6、副反應產物：2-(3-肟基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯

7、中間體：2-(3-腈基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯

8、中間體：2-(3-醛基-4-異丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯

9、物料：2-(3-甲醛基4-羥基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯

對于合成、生產、存儲非布司他的過程中可能產生的雜質，無論是在原料藥還在制劑中都需要進行嚴格控制，以保證產品質量。因此，實現非布司他及口服制劑中有關物質的快速分離和分析在合成和制劑過程的質量控制方面具有重要的現實意義。

在已有技術中，中國專利CN101881756B提供一種分析分離非布司他及其中間體雜質的高效液相色譜法，從而實現了非布司他及5個中間體雜質的分離測定（專利中中間體5即指本申請中的雜質7）。中國專利CN102565225A公開了一種非布司他合成過程中利用高效液相色譜法測定相關物質的方法，針對起始原料及反應中的中間體I(3-氰基-4-異丁氧基硫代苯甲酰胺)及中間體II(2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯)（本專利中所指雜質7）進行控制，但2篇文獻均未對非布司他及口服制劑中的降解產物、工藝副反應雜質進行全面控制。

申請人發現，用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相的色譜柱，有機相與磷酸鹽緩沖液的混合溶劑作為流動相梯度洗脫，可以將非布司他及口服制劑中的有關物質在同一色譜條件下進行快速高效的分離，有效控制原料藥及制劑的質量。該檢測方法專屬性強、精密度高、準確性強、操作方便，可有效控制藥品品質。

發明內容

本發明提供一種快速分析分離非布司他及口服制劑中的降解產物、工藝副反應雜質和中間體的高效液相色譜法，從而實現了非布司他及口服制劑中的有關物質在同一色譜條件下的分離測定。

所述有關物質包括：