[發(fā)明專利]低分子肝素鈣注射劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310299918.6
• 申請日: 2013-07-17
• 公開（公告）號: CN103315951A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王美心;劉本朝;陳創(chuàng)華
• 申請（專利權(quán)）人: 海南通用同盟藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/14;A61K31/727;C08B37/10;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

?本發(fā)明屬于藥物制劑劑型的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高質(zhì)量低分子肝素鈣注射劑，包括水針、粉針和輸液。

背景技術(shù)

生物活性肝素自被發(fā)現(xiàn)起在臨床應(yīng)用已有近百年歷史，它是預(yù)防手術(shù)后血栓形成和治療急性靜脈血栓的首選藥物，另外，肝素及其衍生物還廣泛用于調(diào)血脂、抗炎、抗過敏以及免疫調(diào)節(jié)等，到目前它仍是最重要的生化藥物之一，也是我國主要出口創(chuàng)匯藥物之一。?

肝素是一種黏多糖類物質(zhì)，廣泛存在于腸黏膜和肺等動物器官和組織中，經(jīng)去脂肪和去蛋白等工藝處理后成為藥用肝素鈉。它具有抗凝血、調(diào)血脂等功能，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心血管疾病防治領(lǐng)域，然而肝素在臨床上出血副作用較嚴(yán)重，臨床應(yīng)用受到限制。低分子肝素(low?molecular?weight?heparin，LMWH)是20世紀(jì)80年代開發(fā)出來的抗凝藥，它是由普通肝素(亦稱未分級肝素，un?fractionated?heparin，UFH)裂解而得。由于LMWH較UFH在低水平抗凝作用時能產(chǎn)生良好而持久的抗血栓作用，副作用較小，可用于防治深部靜脈血栓、肺栓塞、播散性血管內(nèi)凝血等疾病，因此低分子肝素成為心血管藥物的研究熱點。

低分子肝素鈣（LMWH）是二十世紀(jì)八十年代在研究Heprin肝素（Hep）分子構(gòu)效時發(fā)展起來的一類新型生化藥物，是由Hep以不同的工藝分級或降解而成的低分子量的組分或片段，具有Hep的基本結(jié)構(gòu)，分子量一般為4kD~6kD。與Hep相比，LMWH具有分子小、易吸收、生物利用度高、半衰期長、量效關(guān)系明確、低抗凝、高抗栓和出血副作用少等優(yōu)點。1993年5月，LMWH首次在美國被應(yīng)用于普通的抗凝血治療。在大多數(shù)歐洲國家以及加拿大，LMWH已經(jīng)成為預(yù)防靜脈血栓栓塞癥(VTE)的標(biāo)準(zhǔn)藥物。低分子肝素的結(jié)構(gòu)，由于LMWH是由Hep經(jīng)化學(xué)降解或酶降解得到的較低分子量的組分，LMWH具有與Hep相同的母體結(jié)構(gòu)，是一種由葡萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰氨基葡糖和D-葡糖醛酸交替組成的黏多糖硫酸脂。

目前，國內(nèi)外己有十多種低分子肝素鈣相關(guān)產(chǎn)品問世。現(xiàn)臨床使用的低分子肝素鈣有英國葛蘭素史克集團生產(chǎn)的那曲肝素鈣(商品名:速碧林)、浙江杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥生產(chǎn)的依諾肝素鈉(商品名:克賽)、天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的低分子量肝素鈣、瑞典法瑪西亞普強公司生產(chǎn)的達肝素鈉(商品名:法安明)和海南通用同盟制藥有限公司生產(chǎn)的LMWH-Ca(商品名:尤尼舒)等。近年來，隨著LMWH抗凝治療在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，國內(nèi)市場以那屈肝素鈣、依諾肝素鈉為代表的LMWH類產(chǎn)品已逐步取代，Hep的市場份額在逐漸下降。

肝素鈣在體內(nèi)外均能延緩或阻止血液凝固，其抗凝機理復(fù)雜，對凝血的各個環(huán)節(jié)均有作用，包括抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟浮⒁种颇富钚浴⒎恋K纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白、防止血小板凝聚。肝素鈣還可降低血脂，降低LDL和VLDL，升高HDL，改變血液黏滯度，保護血管內(nèi)皮細胞，預(yù)防動脈粥樣硬化，促進血液流動，改善冠狀動脈循環(huán)等作用。由于它是以鈣鹽形式在體內(nèi)發(fā)揮作用，經(jīng)皮下注射后，在血液循環(huán)中緩慢擴散，不會減少局部細胞間毛細血管的鈣膠質(zhì)，也不改變血管通透性，幾乎無肝素鈉皮下注射引起局部出血的副作用，適用于預(yù)防和治療血栓-血栓栓塞性疾病以及血栓形成，肝素鈣還具有較明顯的抗腎素和抗醛固酮活性，因而也可用于人工腎、人工肝和體外循環(huán)使用。但在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，普通分子量未分級的肝素及其衍生物長期使用后會出現(xiàn)許多負面影響，如出血、引起骨質(zhì)疏松、誘導(dǎo)血小板減少等，并且在應(yīng)用時需檢測血小板數(shù)。?

CN101649008A公開了一種低分子量肝素鈉鹽的生產(chǎn)工藝，它是由以低分子量肝素鈉粗品為原料生產(chǎn)低分子肝素鈉的工藝，包括：制備肝素鈉溶液、降解液、中和液、收集沉淀物、制低分子肝素鈉粗品、制低分子肝素鈉精品等工藝步驟。但是這種制作過程只是常規(guī)的精制過程，效果不是很好。?

CN101519459A公開了一種低分子量肝素鈉(鈣)的生產(chǎn)工藝，包括：取肝素鈉溶液，加入亞硝酸鈉溶液，進行裂解；堿調(diào)節(jié)裂解液，再用陰離子交換柱吸附雜質(zhì)；洗滌，得到超低分子肝素鈉(鈣)；用超濾膜過濾，再用乙醇得到沉淀物；經(jīng)脫鹽，脫水后，再沉淀，經(jīng)冷凍干燥后制得成品超低分子肝素鈉(鈣)。

CN101012289A公開了一種肝素鈣生產(chǎn)工藝。它是由低分子肝素鈉轉(zhuǎn)變而來，包括解聚、還原、轉(zhuǎn)鈣，過濾、濃縮等步驟。然而這些制備方法過程都過于繁瑣，制作周期較長，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。?