[發明專利]基于近紅外量子點的腫瘤靶向診療系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201310298991.1
• 申請日: 2013-07-17
• 公開（公告）號: CN104288786B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 王強斌;李春炎;張葉俊
• 申請（專利權）人: 中國科學院蘇州納米技術與納米仿生研究所
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K45/00;A61K47/60;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市科進知識產權代理事務所(普通合伙)44316
• 代理人: 宋鷹武

【技術領域】

本發明涉及生物醫學領域，具體涉及一種基于近紅外量子點的腫瘤靶向診療系統，及其制備方法。

【背景技術】

癌癥是威脅人類生命健康的主要疾病。研究表明實體腫瘤若無新生血管提供氧氣和營養，僅能生長至直徑2-3mm大小，腫瘤的惡性度隨著血管的增多而增加。腫瘤微血管密度(MVD)是評估腫瘤血管生成的金標準，是反映腫瘤增殖能力、侵襲性及惡性度的一個重要的生物學指標。受腫瘤微環境影響，腫瘤血管內皮細胞始終處于增生活躍期，多種表面受體及蛋白(如α_Vβ₃整合素受體、血管內皮生長因子受體VEGFR等)較正常血管內皮細胞異常高表達。

目前，通過免疫組織化學方法檢測腫瘤組織的MVD或血管內皮生長因子(VEGF）蛋白表達成為評價腫瘤血管新生的常用方法，但檢測需要在腫瘤區反復進行有創性活檢，且有限的腫瘤檢測范圍不能獲得完整的立體血流灌注信息。雖然有研究表明，利用磁共振、計算機X射線斷層掃描(CT)可以實現腫瘤血管生成的灌注成像，但需要大量造影劑、數據采集及后處理時間長、價格昂貴，并且對人體也存在潛在的危害。此外，也有研究者利用放射性核素對腫瘤新生血管進行靶向成像，雖然核素成像具有較高的靈敏度，但其空間分辨率比較差，腫瘤血管成像并非最佳，并且也存在放射性危害等缺點。

目前，腫瘤的治療主要依靠化療、手術和放療等醫療手段。手術治療主要是盡可能的切除腫瘤病灶，對早期腫瘤患者有非常好的治療效果，但是多數惡性腫瘤發現時已處于中晚期，病人身體狀況差，手術治療變成了雞肋。放射治療是用放射線殺死病灶中的腫瘤細胞，和手術治療一樣，放射治療很難根治腫瘤并不適合中晚期腫瘤危重患者。以全身治療為主的化學藥物治療，因在殺傷腫瘤細胞的同時也殺傷了機體內的正常細胞，對患者有嚴重的藥物副作用。

近幾年來，既能減少對正常組織的損傷，又能有效的殺傷腫瘤細胞的腫瘤靶向系統研究日益成為腫瘤治療研究中的新興領域。

活體熒光成像技術具有成像速度快、靈敏度高、綠色等特點，讓研究人員能夠在活體層次觀察體內的生理及病理變化過程，是現代生物醫學研究強有力的診斷手段。近年來隨著近紅外熒光成像理論及技術的引入，其較可見光良好的穿透深度和低成像信噪，使得活體熒光成像技術由基礎研究逐步向臨床轉化。其中具有量子產率高、生物相容性好、比表面積大和易于表面官能化修飾的近紅外量子點，已經普遍應用于生物醫學研究中，為腫瘤診斷和治療提供了新的思路。

如何將靶向藥物與活體熒光成像技術相結合，以實現可視化腫瘤診斷與治療，仍是巫待解決的問題。

【發明內容】

本發明旨在解決現有技術中的以上問題，提供一種將靶向藥物與活體熒光成像技術相結合的可視化腫瘤靶向診療系統。

本發明一方面提供一種基于近紅外量子點的腫瘤靶向診療系統，包括:由近紅外量子點構成的內核;包覆在所述內核表面的改性PEG分子，所述改性PEG分子的改性修飾官能團包括氨基、羧基、巰基，或它們的任意組合;通過化學交聯與所述改性PEG分子偶聯的腫瘤血管靶向分子;以及組裝在所述腫瘤靶向診療系統中的抗腫瘤血管生成藥物，其中所述化學交聯為氨基-羧基交聯、巰基-巰基交聯，或它們的任意組合。

所述腫瘤靶向診療系統中，以摩爾計，所述近紅外量子點:所述改性PEG分子:所述腫瘤血管靶向分子:所述抗腫瘤血管生成藥物的比例可以為(1-10):(10-50000):(1-50000):(10-100000)。

所述近紅外量子點可以為Ag₂Se、Ag₂S、InAs、InAs_xP_1-x、InSb、GaSb、FeS₂，以及它們的任意組合。

所述改性PEG分子通過疏水-疏水作用力包覆于所述近紅外量子點表面，并且所述近紅外量子點還具有疏水性表面配體，或者所述改性PEG分子通過化學交聯偶聯在所述近紅外量子點表面，并且所述改性PEG分子一端或兩端各自帶有羧基、氨基，巰基官能團，或它們的任意組合。

所述改性PEG分子還可以具有例如烷氧基-OC_nH_2n+1修飾官能團，C_nH_2n+1為C_1-18的直鏈或支鏈烷基。

所述腫瘤血管靶向分子可以選自RGD短肽、抗血管內皮生長因子受體的抗體、特異識別VEGF的小分子核酸、可溶性VEGF的受體、針對VEGF信號通路的小分子抑制劑，或它們的任意組合。