[發明專利]一種穩定的復合輔酶制劑、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310298764.9
• 申請日: 2013-07-17
• 公開（公告）號: CN103341155A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: 吳彥卓;楊仲璠;賈東晨;牛罡;劉成東;倪娜;許可;劉曉航;徐明波
• 申請（專利權）人: 北京雙鷺藥業股份有限公司;北京雙鷺立生醫藥科技有限公司;北京雙鷺生物技術有限公司
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;A61K47/26;A61K47/18;A61K9/19;A61P9/00;A61P1/00;A61K31/7076;A61K31/7084
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，發明的核心在于提供了一種穩定的復合輔酶藥物制劑、其制備方法及應用。

背景技術

輔酶是人體物質代謝中重要而不可缺少的輔助因子。輔酶復合物因富含多種活性成分(輔酶A、輔酶I、GSH、ATP等)及其相互間的協同增效功能，而對機體的新陳代謝、蛋白質合成、組織及生理功能的動態平衡等具有重要的促進作用，是臨床上治療急慢性肝炎、原發性血小板減少性紫癜、冠狀動脈硬化、腎功能不全等疾病的重要輔助藥物(秦榜勇余志豪等，2009；沈忠明朱俊毅等，200710037422.6；Rebecca?A.Faulkner，Andrew?D.Nguyen?etc.，2013)。

酵母是單細胞真核生物，其細胞中含有糖、脂肪、蛋白質、核酸等生物物質代謝必需的各種酶(Paul?N.Black，Nils?J.etc.，2000；Jasmina?Mar?janovic，Dominika?Chalupska，etc.，2010；任雷，任喬，200810063121.5)，國外70年代研制出的注射用復合輔酶針劑就是以酵母為基礎(Qin?Liu，Rodrigo?M.P.Siloto，etc.，2011；鄭學昌，200410058086.x)。

目前，國內外文獻中未見關于穩定的復合輔酶藥物制劑組合物的相關專利報道。中國專利檢索到兩篇相關專利文獻。其中“一種復合輔酶的制備方法及其復合輔酶藥和臨床的用途”，申請號：2004158086.X，描述了一種制造復合輔酶的方法，并對該方法及制造出來的產物進行了保護(鄭學昌，200410058086.x)。其獨立權利要求是“一種制造方法”，其它權利要求均為從屬權利要求。“一種復合輔酶藥的制備方法”，申請號：201010503237.3，描述了復合輔酶的另一種制造方法，并對該方法作為獨立權項進行了保護(廖元秋，201010503237.3)。該兩項專利均未提及制造產物作為藥品所要求的穩定性數據，無從考察其穩定性能；同時，上述文獻未涉及制劑學數據，未從制劑研究角度考慮處方組成。

然而，目前小分子多肽類及酶類藥物的穩定性是現今制藥業制劑科學家的主要挑戰。環境中存在多種引起酶類及小分子多肽類可逆和不可逆變化的應力。這些困難提出了對穩定這些靈敏小分子多肽及酶類的實際的要求。在復合輔酶組成成分中，CoA、SAM、ADP、AMP、ATP、GSH等多種物質均存在結構上的不穩定性，在不同的溫度、酸堿度、氧化還原因素或組合因素下具有不同的穩定性能。制劑開發的關鍵步驟，需要選擇并加入一定的穩定劑、賦形劑等，并對這些組分及配比進行研究摸索，獲得穩定的臨床藥用制劑(王崧，2010；威廉·埃爾德奇，尼爾·庫利等，200680012072.1)。所以，制劑組成是制劑的關鍵，而制劑的穩定性是一個不可或缺的檢測指標，是臨床用藥質量的根本保證。與此同時，凍干工藝也是不容忽視的一項關鍵技術，目前尚未見到關于復合輔酶制備中凍干工藝條件的相關報道。然而，針對復合輔酶這種對熱比較敏感、又具有一定表面活性的小分子多肽類藥物而言，找到凍干過程中合適的溫度和時間并不是一件容易的事，凍干條件掌控不好，不但會導致藥品外觀不好，更重要的是會導致凍干后產品萎縮，即導致商業化生產中廢品率很高，且批件質量不穩定，難以制備及長期保存。

除此之外，就上述已獲授權的兩項專利本身涉及的方法而言，在生產應用過程中存在一定弊端：首先，兩種方法中使用高速離心(20000-35000CPM和10000-15000G)，離心時間較長(30-60分鐘)，這樣的條件對儀器設備質量要求非常高，且耗能極大，在生產中很難實現，對環境造成嚴重污染；其次，“一種復合輔酶藥的制備方法”專利中直接對離心液進行超濾，在實際生產過程中易造成超濾柱的堵塞，大大降低過濾速度，甚至使過濾停止，對填料造成極大浪費；再次，按此方法小規模生產出的復合輔酶原料，其穩定性也較難控制，批間重現性差；最后，兩個專利中凍干工藝條件不明確，按照常規方法又很難重復得到穩定的凍干產品。

由此可知，發明一種簡便易行的方法替代復雜步驟具有重要的創新價值及現實應用前景。

發明內容

我公司在復合輔酶研制方面進行了大量的文獻檢索分析及實驗工作，首次提供了一種穩定的復合輔酶制劑及其制備方法，該方法有別于現有的制備方法，更簡單易行，可重復性強。同時對該制劑中的所有成分的配比及優選的含量范圍進行了研究，提供了一種優化的配比方案。特別地，在研究中驚喜地發現在原料藥中按一定比例加入一定比例的葡萄糖酸鈣、鹽酸半胱氨酸及甘露醇三種成分可起到極好的穩定效果。