[發明專利]一類1,2,5?噁二唑?2氧化物類似物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310298298.4
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN104003954B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發明（設計）人: 余傳信;馮柏年;宋麗君;王文龍
• 申請（專利權）人: 江蘇省血吸蟲病防治研究所;江南大學
• 主分類號: C07D271/08
• 分類號: C07D271/08;C07D413/12;C07D471/04;A61K31/4245;A61K31/4985;A61K31/4709;A61P33/12
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司11225
• 代理人: 朱梅,嚴彩霞

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一類結構如通式I所示的1,2,5-噁二唑-2氧化物類似物、其制備方法及用途，該類化合物具有抗血吸蟲硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶的活性，通過阻斷血吸蟲細胞正常的的氧化還原平衡生理代謝過程來殺滅血吸蟲，可以作為治療血吸蟲病新藥開發的前導藥物，為預防和治療血吸蟲病提供新的手段。

背景技術

血吸蟲病依然是危害熱帶與亞熱帶地區人民身體健康的一種重要寄生蟲病，全世界有76個國家有血吸蟲病流行，受血吸蟲感染威脅的人口達到7.79億，血吸蟲感染者達2億多。由于至今沒有有效的抗血吸蟲感染疫苗問世，通過化學治療來解除患者的疾苦，控制傳染源，阻斷血吸蟲病流行已成為一種不可替代的手段。隨著血吸蟲病的防治策略從以消滅血吸蟲中間宿主釘螺為主的綜合性方法轉變為以消滅傳染源為主的綜合性方法上來，血吸蟲病的化學治療的重要性更為顯著。近一個世紀以來，血吸蟲病治療藥物研究不斷進展，先后出現了用于血吸蟲病治療的藥物有酒石酸銻鉀、呋喃丙胺、硝硫氰胺、依米替丁、環孢菌素、硫蒽酮、海蒽酮、奧沙尼喹、尼立達唑、奧拉普唑等等，這些藥物在血吸蟲病治療史上均發揮一定的作用，但其副作用大，療效不彰是共同的缺點。20世紀70年代，吡喹酮的問世是血吸蟲病治療藥物發展史上一個重要里程碑，其高效、低毒、可口服用藥和療程短等杰出優點，使之適合于群體治療，很快就取代了之前所有的血吸蟲病治療藥物在全世界推廣使用，成為血吸蟲病治療的唯一藥物，有效地促進了全世界的血吸蟲病防治工作。吡喹酮的缺點在于其只對血吸蟲成蟲有效，對血吸蟲童蟲的殺滅效果不佳，沒有預防血吸蟲感染的作用。由于在血吸蟲重度流行，患者可能存在血吸蟲反復感染的現象，患者體內可能同時存在不同發育期的童蟲和成蟲，因此，吡喹酮的治愈率比較低。長期大規模廣泛使用，由于藥物的選擇性壓力，導致血吸蟲對吡喹酮出現耐藥性，在曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲均已出現吡喹酮治療效果下降，產生耐藥株的報導，日本血吸蟲亦出現實驗室誘導性耐藥株。由于至今仍沒有可取代吡喹酮的血吸蟲病治療新藥的問世，給未來的血吸蟲病防治工作帶來了嚴重的挑戰，發展新的血吸蟲病治療藥物與手段顯得刻不容緩。

目前，血防科技工作者正試圖從各種途徑來研究可用于血吸蟲病治療的新藥。如以現有藥物為先導藥物尋找有效的藥物結構是研發新藥的主要途徑之一，Ronketti等通過對吡喹酮芳環的取代變化，獲得幾種吡喹酮類抗寄生蟲藥物，證明芳環上的胺基化是保持藥效的關鍵。Vennerstrom等對青蒿素類藥物結構進行改造，獲得一種結構簡單易于生產的螺金剛烷臭氧化物（1,2,4-trioxolanes），其藥效機制及治療效果與青蒿素類藥物相似，過氧橋是其青蒿素類藥物抗血吸蟲作用的必須結構，對血吸蟲童蟲有效。阻斷血吸蟲關鍵的生命代謝過程是發展新的血吸蟲病治療藥物的另一條重要途徑。Abdulla等使用半胱氨酸蛋白酶抑制劑K11777（N-甲基-哌嗪-苯丙氨酰-高苯丙氨酰-乙烯碸苯基）治療血吸蟲感染不同階段的小鼠，均取得較好的療效，證明其作用位點為血吸蟲腸相關組織蛋白酶B1。維持細胞的生理代謝過程中的氧化還原平衡才能使生命得以延續，真核細胞維持細胞氧化還原平衡需要依賴硫氧還蛋白系統和谷胱甘肽系統的相互協調作用，但有許多證據表明，在一些寄生蟲體內這兩套系統的氧化還原功能被一個單獨的多功能蛋白酶-硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶（TGR）所取代，該蛋白酶同時具有硫氧還蛋白還原酶、谷胱甘肽還原酶和谷氧還蛋白三種功能。通過RNA干擾與化學抑制的方法抑制曼氏血吸蟲的硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶的功能，能殺死血吸蟲。通過高通量篩選獲得磷酰胺與噁二唑-2-氧化物類化合物，能有效抑制TGR的蛋白酶活性，對曼氏血吸蟲童蟲及成蟲均有殺滅作用，并證明了3-腈基-2-氧化物為主要藥效團。本發明前期的研究工作發現日本血吸蟲的氧化還原平衡同樣僅依賴于其體內存在的單一硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶（SjTGR）分子的功能，不存在單獨的谷胱甘肽還原酶系統和硫氧還蛋白還原酶系統。硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶是日本血吸蟲氧化還原平衡的瓶頸分子，具有作為日本血吸蟲治療新藥開發靶標的前景。本發明設計合成了一系列噁二唑化合物的類似物，篩選到一批對日本血吸蟲硫氧還蛋白谷胱甘肽還原酶（SjTGR）活性具有抑制作用和體外對日本血吸蟲成蟲具有殺滅作用的化學抑制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一類結構如下通式I所示的1,2,5-噁二唑-2氧化物類似物:

其中，

R₁為羥甲基或者氰基；