[發明專利]一類1,2,5?噁二唑?2氧化物類似物、其制備方法和用途有效
| 申請號： | 201310298298.4 | 申請日： | 2013-07-16 |
| 公開（公告）號： | CN104003954B | 公開（公告）日： | 2017-02-08 |
| 發明（設計）人： | 余傳信;馮柏年;宋麗君;王文龍 | 申請（專利權）人： | 江蘇省血吸蟲病防治研究所;江南大學 |
| 主分類號： | C07D271/08 | 分類號： | C07D271/08;C07D413/12;C07D471/04;A61K31/4245;A61K31/4985;A61K31/4709;A61P33/12 |
| 代理公司： | 北京金信知識產權代理有限公司11225 | 代理人： | 朱梅,嚴彩霞 |
| 地址： | 214064 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一類 噁二唑 氧化物 類似物 制備 方法 用途 | ||
1.一種如通式I所示的化合物，
其中，
R1為羥甲基或者氰基；
R2為甲基；溴取代的甲基；溴；羥基；苯基氧基亞甲基，其中，所述苯基可以包括溴、硝基、醛基和甲氧基中的1-3個取代基；萘基氧基亞甲基，所述萘基可以包括醛基取代基；喹啉基氧基亞甲基，所述喹啉基可以包括甲基取代基；香豆素基氧基亞甲基取代或未取代的C1-C5直鏈或支鏈烷氧基，其中，取代基為溴、苯基、C1-C3烷氧羰基、苯甲酰基或取代或未取代的C1-C4烯氧基，其中，取代基為溴；C1-C3炔氧基；或者吡喹酮基氨基亞甲基
2.如權利要求1所述的化合物，其中，
R1為羥甲基或者氰基；
R2為甲基；溴取代的甲基；溴；羥基；苯基氧基亞甲基，其中，所述苯基可以包括溴、硝基、醛基和甲氧基中的1-3個取代基；取代或未取代的C1-C5直鏈或支鏈烷氧基，其中，取代基為溴、苯基、C1-C3烷氧羰基、苯甲酰基或未取代或溴取代的C1-C4烯氧基；C1-C3炔氧基；或者吡喹酮基氨基亞甲基
3.如權利要求1所述的化合物，其中，
R1為羥甲基或者氰基；
R2為甲基；溴取代的甲基；溴；羥基；甲氧基；或者
4.如權利要求1所述的化合物，該化合物選自以下化合物：
5.一種制備權利要求1至4中任一項所述的化合物的方法，所述方法通過以下反應操作1、2、3、4或5來實施：
反應操作1：
a.將化合物1溶于乙醇中，在濃硫酸作催化劑下在95℃條件下反應得到化合物2；
b.將化合物2溶于溶劑中，在-70℃條件下，緩慢滴入DIBAL-H還原劑，滴完后，再在常溫下反應1h得到化合物3；
c.將化合物3溶于溶劑中，然后緩慢加入NaNO2水溶液，常溫反應得化合物4；
d.將化合物4溶于溶劑中，加入戴斯-馬丁氧化劑，在常溫下反應得到化合物5；
e.將化合物5與鹽酸羥胺和吡啶在95℃回流反應3h得到化合物6；
f.將化合物6溶于溶劑中，緩慢滴加SOCl2常溫反應得到化合物7；
g.將化合物7溶于溶劑中，依次加入NBS和AIBN，在惰性氣體保護條件下回流3h，反應完畢得到化合物8；
反應操作2：
將化合物8溶于溶劑中，依次加入碳酸銫和羥基化合物，反應完畢等得到化合物9，
其中R3為對硝基苯基苯基；對醛基苯基2-醛基萘基對溴苯基2-甲基喹啉-8-基2-甲氧基-4-醛基-2-基或者香豆素基
反應操作3：
a.將化合物10溶于乙醇中，在濃硫酸催化劑下在95℃條件下反應得到化合物11；
b.將化合物11溶于溶劑中，在-70℃條件下，緩慢滴入DIBAL-H還原劑，滴完后，再在常溫下反應1h，反應完畢后得到化合物12；
c.將化合物12溶于溶劑中，然后緩慢加入NaNO2水溶液，常溫反應完畢后得到化合物13；
d.將化合物13溶于溶劑中，加入戴斯-馬丁氧化劑，在常溫下反應得到化合物14；
e.將化合物14溶于溶劑中，依次加入鹽酸羥胺和吡啶，于95℃回流反應3h，得到化合物15；
f.將化合物15溶于溶劑中，緩慢滴加SOCl2，在常溫下反應得到化合物16；
g.將化合物16溶于甲基磺酸中，加入L-蛋氨酸60℃攪拌3h，得到化合物17;
將化合物17溶于溶劑中，依次加入碳酸銫和溴代烷烴，反應完畢后得到化合物18，
其中R4為4-乙酯基-丁基3-乙酯基-丙基乙酯基甲基1-苯甲酰基甲基2-溴-乙基3-溴丙基4-溴丁基5-溴戊基異戊基；4-溴-2-丁烯-1-基或
反應操作4：
包括以下步驟：
1)將化合物19溶于濃硝酸中，降溫至0℃，滴加濃硫酸，滴完后常溫攪拌反應得化合物20；
2）將化合物20溶于溶劑中，加入鈀碳催化劑，在氫氣環境中常溫攪拌12h，得到化合物21；
3）將化合物21溶于溶劑中，加入碳酸鉀（2.0eq），常溫攪拌0.5h，加入化合物8（1.0eq），然后加熱至55℃反應過夜，得到化合物22；
反應操作5：
a.將化合物23溶于乙醇中，加入濃硫酸作催化劑在95℃條件下攪拌過夜，得到化合物24；
b.將化合物24溶于溶劑中，在-70℃條件下，緩慢滴入DIBAL-H還原劑，滴完后，再在常溫下反應1h得到化合物25；
c.將化合物25溶于乙酸，然后緩慢加入NaNO2水溶液，常溫下反應得到化合物26；
d.將化合物26溶于溶劑中，加入戴斯-馬丁氧化劑，在常溫下攪拌過夜反應，得到化合物27；
e.將化合物27溶于溶劑中，依次加入鹽酸羥胺和吡啶，于95℃回流反應3h，得到化合物28；
f.將化合物28溶于溶劑中，緩慢滴加SOCl2，在常溫下攪拌過夜反應，得到化合物29。
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