[發明專利]一種伊維菌素的制備方法

有效

• 申請號: 201310297243.1
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN103396464A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 賈善考;張慶;馬國峰;聶豐秋;賈成國
• 申請（專利權）人: 河北威遠動物藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 李志民

技術領域

???本發明屬于獸藥制備技術領域，涉及伊維菌素的制備方法，具體涉及一種以阿維菌素B₂為原料,?通過還原脫阿維菌素B₂?的23-位磺酰腙來制備伊維菌素的方法。?

背景技術

伊維菌素(Ivermectin)是一種廣譜、高效和低毒的抗生素類抗寄生蟲獸藥，得到廣泛應用,?在某些領域也用做人藥。目前在工業上，伊維菌素通常由阿維菌素?B_1a/1b經銠催化劑催化加氫轉化而得到（Pure?&?Appl.?Chem.?1990,?Vol.?62,?No.?7,?pp.?1231-1240）。?

阿維菌素(Avermectin)是由阿維鏈霉菌(Sterptomyces?avermitills)產生的次級代謝產物。工業上利用對阿維鏈霉菌的發酵培養來大規模生產阿維菌素。?阿維菌素為8個組分的混合物存在于發酵液的菌絲體中，8個組分為：?Avermectin?A_1a、A_1b、A_2a、A_2b、B_1a、B_1b、B_2a、B_2b?(Natural?Product?Reports,?1986,?pp.?87-121)。經過過濾棄去濾液，濾餅用溶劑提取后脫糖、濃縮、結晶可得到主要含阿維菌素B_1a和B_1b的精品。目前市場的阿維菌素是以B_1a為主要成分,其中?B_1a不低于85%，B_1b不超過15%。。?

阿維鏈霉菌的發酵也產生大量B₂組分(包含B_2a和B_2b),?一直未被利用。本發明就是以阿維菌素B₂組分為原料進行開發的制備伊維菌素的新方法。如式1中所示?(式1中的Avermectin?B_2a/2b)的B_2a和B_/2b的分子結構，在C25位上帶有仲丁基的大環內酯為B_2a，含量通常應大于85%，C25位上帶有異丙基的內酯為B_2b，含量通常應小于10%。本發明合適的起始原料為這兩種內酯的混合物，不必分離。?

Merck公司（Tetrahedron?Letters,?1982，Vo1.23,?No.23,?pp?2377-2378）曾報道了采用脫去阿維菌素B₂組分23-位上硫羰基碳酸酯來合成伊維菌素的方法，反應使用了劇毒的三丁基錫氫（Bu₃SnH）來提供氫自由基，總收率僅為10%，不適用于工業化生產。?

?本發明所公開的方法和Merck公司的方法完全不同,?本發明以阿維菌素B₂組分為原料,采用保護,氧化,成腙,還原脫腙脫保護四步反應來制備伊維菌素的新方法(如下式1所示),每步反應收率均大于本90%,總收率達到67-72%。適宜于工業化生產。?

發明內容

本發明的目的是提供一種依維菌素的制備的新方法，以擴大阿維菌素B₂的利用范圍，提高產品收率，適合于工業化生產，降低依維菌素的成本，提高獸藥企業的經濟效益。?

本發明伊維菌素的制備方法，以阿維菌素B₂組分為原料，制備過程如下：?

(1)惰性溶劑中,有機堿存在下，氯甲酸烯丙酯和阿維菌素B₂反應生成4”和5-位碳酸烯丙酯來保護阿維菌素B₂的4”和5-位的兩個羥基；反應溫度為-40～40^oC，反應時間為?1～10小時，所述有機堿的量為阿維菌素B₂摩爾數的2～6倍，氯甲酸烯丙酯的量為阿維菌素B₂摩爾數的2～6倍；