[發明專利]一種伊維菌素的制備方法

有效

• 申請號: 201310297243.1
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN103396464A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 賈善考;張慶;馬國峰;聶豐秋;賈成國
• 申請（專利權）人: 河北威遠動物藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 李志民

1.一種伊維菌素的制備方法，以阿維菌素B₂組分為原料,通過還原脫阿維菌素B₂?的23-位磺酰腙來制備,?步驟如下：

(1)惰性溶劑中,有機堿存在下，氯甲酸烯丙酯和阿維菌素B₂反應生成4”和5-位碳酸烯丙酯來保護阿維菌素B₂的4”和5-位的兩個羥基；反應溫度為-40～40^oC，反應時間為?1～10小時；所述有機堿的量為阿維菌素B₂摩爾數的2～6倍，氯甲酸烯丙酯的量為阿維菌素B₂摩爾數的2～6倍；

(2)在有機堿存在下，用二甲基亞砜和氧化劑將步驟(1)中生成的4”和5-位保護的阿維菌素B₂的23-位羥基氧化為酮羰基，反應溫度為-40～30℃，反應時間3～20h；所述氧化劑的量為4”和5-位保護的阿維菌素B₂摩爾數?的1～6倍；用濃度為1～5%的磷酸及堿調節反應液到最終pH值到6～8,分去水相,減壓脫溶得到阿維菌素B_2?23-位酮化合物；

(3)在醇溶液中，有機磺酰肼與步驟(2)中生成的阿維菌素B_2?23-位酮化合物反應生成阿維菌素B_2?23-位磺酰腙；反應溫度：20～80℃，反應時間：1～24h；所述有機磺酰肼的用量為阿維菌素B_2?23-位酮化合物摩爾數?的1～6倍；

(4)在惰性溶劑中,在鈀催化劑存在下，用硼氫化物為還原劑，加入醇的條件下,?還原脫去阿維菌素B_2?23-位的磺酰腙，同時脫去4”和5-位的保護，經結晶得到伊維菌素；反應溫度為0～60^oC，反應時間為1～20小時，硼氫化物的用量為阿維菌素B_2?23-位磺酰腙摩爾數?的0.5～3倍；所述醇的加入量為惰性溶劑體積的2～20%；

步驟(1)～(4)的反應均在常壓下、惰性氣體的氣氛中進行。

2.根據權利要求1所述的伊維菌素的制備方法，其特征是：步驟(1)和步驟(4)所述惰性溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、醋酸仲丁酯、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺；步驟(1)所述有機堿為吡啶、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、?三乙胺、三丁胺或四甲基乙撐二胺。

3.根據權利要求1所述的伊維菌素的制備方法，其特征是：步驟(2)所述的氧化劑為草酰氯、三氟醋酸酐，苯氧基磷酰氯,?苯基磷酰氯,?對甲苯基磷酰氯或二環己基碳二亞胺。

4.根據權利要求1所述的伊維菌素的制備方法，其特征是：步驟(3)所述有機磺酰肼為烷基磺酰肼和芳香基磺酰肼；所述烷基磺酰肼特為C₁-C₁₀烷基磺酰肼，包括甲基磺酰肼、乙基磺酰肼、丙基磺酰肼或丁基磺酰肼；所述芳香基磺酰肼為鄰甲苯磺酰肼、間甲苯磺酰肼,對甲苯磺酰肼、苯磺酰肼、萘磺酰肼、3-吡啶磺酰肼或4-吡啶磺酰肼。

5.根據權利要求1所述的伊維菌素的制備方法，其特征是：步驟(4)所述鈀催化劑為鈀鹽、含鈀絡合物或含鈀多空載體；所述鈀鹽為醋酸鈀或氯化鈀，所述含鈀絡合物為Pd₂(dba)₃，所述含鈀多空載體為鈀-碳催化劑、鈀-氧化鋁催化劑、鈀-氧化硅催化劑或鈀-分子篩催化劑。

6.根據權利要求1所述的伊維菌素的制備方法，其特征是：步驟(4)所述的硼氫化物還原劑為BH₃、B₂H₆、（RO)₂BH?(R為烷基)、?NaBH₄?、NaBH₃CN或NaB(OAc)₃H。

7.根據權利要求1所述的伊維菌素的制備方法，其特征是：步驟(3)和步驟(4)中所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇，或上述任何兩種醇的混合溶液。

8.根據權利要求1所述的伊維菌素的制備方法，其特征是：所述惰性氣體為氬氣,氦氣或氮氣。

9.根據權利要求1所述的伊維菌素的制備方法，其特征是：步驟(3)生成的阿維菌素B_2?23-位磺酰腙從乙醇中結晶得到；步驟(4)?所述的伊維菌素在乙醇中結晶得到。