[發明專利]一種注射用丙泊酚組合物、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201310296660.4
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN104288130A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 楊杰
• 申請（專利權）人: 天津邁迪瑞康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61K9/107;A61P23/00;A61P25/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物學和制藥學領域，涉及注射用注射用丙泊酚、其制備方法及用途。

背景技術

丙泊酚的化學名為2，6-二異丙基苯酚(Propofol，2，6-disopropylphenol)，屬烷基酚，作為一種靜脈麻醉藥，以其起效迅速、作用時間短、清醒快、易于控制和不良反應少等特點，被麻醉醫師廣泛用于全麻誘導，硬膜外麻醉輔助鎮靜，無痛人流，無痛胃鏡等領域。其術后惡心、嘔吐率低等優點，進一步奠定其門診手術首選全麻藥物的地位。1981年阿斯利康(意大利)公司用大豆油作為賦形劑，研制開發出了脂肪乳劑的丙泊酚注射劑，1986年以商品名“得普利麻”上市。1989年通過美國FDA并推薦臨床使用。1993年12月經中國SFDA批準在內地上市。自從丙泊酚在我國上市以后，由于其優良的性能及較小的副作用，很快就受到市場的青睞，應用面不斷擴大，應用量持續上升?，F在，丙泊酚已是我國應用十分廣泛的藥品。

含藥靜脈注射用脂肪乳劑，是一種以脂肪油為軟基質而被磷脂膜包封的微粒體分散系，在這體系中藥物溶解在脂肪油里，通過磷脂乳化作用將其包裹于磷脂膜包封的乳球中。大部分藥物分布在油相或油水界面，避免與水直接接觸。對于易水解或對水敏感的藥物，這種隔離起到了增加穩定性的作用。由于外水相中藥物較少，可有效降低由藥物引起靜脈炎的可能，增強患者的順應性；另外，靜脈注射用脂肪乳劑具有一定的靶向性，可降低非靶區藥物的濃度。靜脈注射用脂肪乳劑是亞微型微粒分散體系，其平均粒徑0.2μm左右，不會堵塞毛細血管，作為藥物載體具有明顯的淋巴系統和單核-巨噬細胞系統(MPS)靶向性，能夠在具有滲漏性血管的組織(如腫瘤、炎癥區)聚集，即增強透過和滯留效應(enhanced?permeability?and?retention?effect，EPR)，從而具有天然的被動靶向作用。電子顯微鏡技術顯示，脂肪乳給藥體系可通過細胞內吞作用進入活性炎性細胞(如巨型吞噬細胞、中性粒細胞)、血管內皮細胞、腫瘤細胞(如：MM46細胞，Kupffer’s細胞)；流式細胞技術顯示脂肪乳給藥體系也可被活性T淋巴細胞攝取。脂肪乳給藥體系由于其優越的安全性、穩定性及生物相容性，是一種理想的藥物載體。

注射疼痛是應用丙泊酚麻醉誘導時常見的不良反應。在門診手術的33個常見麻醉問題中其發生頻率名列第三。據文獻報道，成人注射疼痛發生率為28％～90％。丙泊酚的注射疼痛經大量研究表明是由于水相中游離丙泊酚而引起的，減少丙泊酚在水相中的濃度，可降低注射疼痛的發生率。研究表明在1％丙泊酚長鏈脂肪乳中，游離丙泊酚濃度為19.4mg/l，而在1％丙泊酚中長鏈脂肪乳中，游離丙泊酚濃度為14mg/l，相應疼痛率也大大降低(陳濤，王汝濤，等(2011)國際麻醉學復蘇雜志，32：109-112)。游離丙泊酚存在的一個重要因素，就是脂肪乳中大量水存在，如成分為1％的丙泊酚，10％的大豆油，1.2％的純化蛋磷脂，2.25％的甘油，以及95％以上的水。在這一脂肪乳體系中，丙泊酚在油、水、油-水界面存在動態平衡關系，由于丙泊酚水溶性低，水相中的丙泊酚會逐步析出，導致游離丙泊酚不斷增加，因此在臨床中，0.22μm的濾器可以顯著降低注射疼痛發生率和嚴重程度。

在制劑層面，脂肪乳在熱力學及動力學上均屬于不穩定體系，制備過程對設備、工藝參數、輔料配比等有著嚴格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性劑，大豆油、中鏈脂肪酸甘油酯(medium?chain?triglycerides，MCT)或橄欖油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通過超聲波法或兩步乳化法等，獲得粒徑適中的脂質微粒體系，其中：超聲波乳勻法是利用超聲波的空穴作用，將油相分散在水相中，但該方法中，超聲探頭與介質接觸，瞬間能量較大，溫度較高，可能導致藥物的降解，一般該方法不用于大批量工業化生產；兩步乳化法指在一定溫度下將藥物和乳化劑等輔料均勻溶解或分散于水相或油相中，然后在一定溫度下將油水兩相混合，首先經過高速剪切制備粗乳，然后經高壓均質機或微射流機進行二次乳化，得到終乳，其中高壓均質技術和微射流技術是此種方法的關鍵，該方法適用于大批量生產(趙明明，蘇敏，唐星，(2010)沈陽藥科大學學報，12：1014-1022；劉志宏，宋洪濤，(2009)拜放軍藥學學報，25：527-530)，其中尤以高壓均質法最為普及。