[發明專利]帕利哌酮氨基酸類衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201310296582.8
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN104292226A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 張桂森;陳寅;孫家權;徐祥清;于民權;劉欣;劉筆鋒
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司;武漢珈瑜科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;傅婷婷

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及帕利哌酮氨基酸類衍生物及其應用。

背景技術

精神分裂癥是所有精神疾病中最嚴重，危害最大的一種疾病，全球發病率約為1‐2%。精神分裂癥患者終生患病率為0.7‐0.8%，與性別，種族，或社會界限沒有明顯相關性，同時死亡率比一般人群高出2‐3倍。最新研究顯示，精神疾病的社會負擔在中國疾病中排名居首，超過了心腦血管、呼吸系統及惡性腫瘤等疾患。

現有精神分裂藥物主要有兩大類：典型抗精神分裂藥物和非典型抗精神分裂藥物。典型抗精神分裂藥物（如氯丙嗪和氟哌啶醇）阻斷多巴胺D₂受體，對精神分裂癥陽性癥狀具有良好療效。但由于強烈阻斷多巴胺受體，導致了錐體外系反應（EPS）、遲發性運動障礙以及泌乳素增加等不良反應^]，而且對精神分裂癥陰性癥狀無效。

非典型抗精神分裂藥物，是以氯氮平和利培酮為代表，不僅對多巴胺（D₂）受體有較強作用，同時對5‐羥色胺（5‐HT_2A）受體也有較強作用。與典型抗精神分裂藥物相比這類藥物有很大的優勢：對精神分裂癥陽性癥狀有良好療效；錐體外系反應和遲發性運動障礙等副作用顯著降低；部分非典型抗精神分裂藥物對陰性癥狀和認知障礙有一定改善作用。然而，目前臨床應用的非典型抗精神分裂藥物都有不同程度的QT間期延長和高泌乳素等不良反應。因此，尋找新的既能有效地治愈精神分裂癥而且副作用小的藥物是非常重要。

γ‐氨基丁酸（GABA）是腦內最主要的抑制性神經遞質,由腦內最主要的興奮性神經遞質谷氨酸在谷氨酸脫羧酶的催化下脫羧而成,生成的GABA與突觸后膜的GABA受體結合,發揮生物學效應。1972年，Robert首先提出精神分裂癥存在γ‐氨基丁酸系統的缺損。近年來的研究表明，精神分裂癥患者前額皮質和海馬中GABA能神經傳遞異常。研究認為，精神分裂癥的多巴胺能神經元通路上，GABA的抑制作用減弱，可造成抑制性神經沖動不足，使多巴胺功能亢進，從而引起行為異常。而且，直接用低劑量GABA激動劑會抑制僵住癥的行為，高劑量會加劇氟哌啶醇誘導的僵住癥。還有研究表明GABA激動劑能抗驚厥和改善認知的作用。

這些研究結果可以看出γ‐氨基丁酸系統與精神分裂癥間接相關。因為GABA激動劑有親水性基團（如羧酸和氨基），不容易通過血腦屏障，使用受到限制。然而，發現通過化學方法與脂肪氨基酸或縮氨酸結合，能使這些化合物大量通過血腦屏障。改善藥物的副作用，擴大治療范圍。如在二期臨床藥物BL‐1020（奮乃靜和GABA的結合化合物，WO03026563和J.Med.Chem.2008,51,2858‐2862）與原藥奮乃靜相比，不僅能降低EPS的發生率，而且因為GABA通過血腦屏障，起到改善認知障礙的作用。

帕利哌酮作為非典型抗精神分裂藥物，對5‐HT₂受體具有高度親和力，且大于對腦中多巴胺D₁和多巴胺D₂受體的親和力。臨床試驗顯示，帕利哌酮對治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效。但是，同時帕利哌酮對組織胺受體H₁和腎上腺素能α₁受體同樣有高親和力，所以在應用中易導致體重增加、高泌乳素和體位性低血壓的副作用。同時在治療精神分裂的長期服藥過程中，研究表明體重增加的副作用與組胺H₁受體密切相關。

因此，仍然需要有一種以改善治療活性和減少副作用為特征的精神分裂癥藥物。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種新的具有活性的帕利哌酮氨基酸類衍生物。

本發明的另一目的是提供一種上述帕利哌酮氨基酸類衍生物在制備治療神經精神類疾病藥物方面的應用。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

一方面，本發明涉及一種通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：，

其中：

R₁和R₂分別獨立地選自氫、取代或未取代的C_1‐5烷基；R₃為氫，或者R₃與R₂相連，構成取代或未取代的C_4‐6環烷基。

其中，所述的R₁優選氫或甲基。