[發明專利]鹽酸賽洛唑啉的合成方法

無效

• 申請號: 201310293917.0
• 申請日: 2013-07-12
• 公開（公告）號: CN103351343A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發明（設計）人: 王學元;何彩鳳;杜紅麗;王景陽;黃淑云
• 申請（專利權）人: 天津華津制藥有限公司
• 主分類號: C07D233/06
• 分類號: C07D233/06
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種化合物鹽酸賽洛唑啉的合成方法。

技術背景

鹽酸賽洛唑啉（Xylometazoline?Hydrochloride，1），化學名為：2-（4-叔丁基-2，6-二甲基芐基）-2-咪唑啉鹽酸鹽，其化學結構如下。

鹽酸賽洛唑啉具有直接激動鼻黏膜血管α1-腎上腺素能受體而引起血管收縮的作用，從而減少血流量，減輕炎癥所致的充血和水腫，臨床上用以減輕急、慢性鼻炎、鼻竇炎、過敏性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞癥狀，具有起速快、作用持久、副作用小等特點。

現有技術中，曾報道的鹽酸賽洛唑啉合成路線有:

中國專利CN101928247的合成路線是：1,3-二甲基-5-叔丁基苯為起始原料，在催化劑存在下，與氯甲基化試劑反應得2,6—二甲基—4—叔丁基—1—氯甲基苯；用氰化鈉進行氰化反應得2,6—二甲基—4—叔丁基—1—苯乙腈然后與乙二胺對甲苯磺酸鹽環合得對甲苯磺酸賽洛唑啉（11）；將賽洛唑啉用堿游離后與氯化氫成鹽得鹽酸賽洛唑啉。

這條工藝路線不足之處在于：叔丁基間二甲苯市場價格較高；氯甲醚毒性較大，沸點低并且市場價格較高；二硫化碳等高毒性溶劑，并且沸點低，反應可操作性差。

另一個合成路線是：以2,6-二甲基-4-叔丁基苯胺鹽酸鹽為起始原料與亞硝酸鈉、硫酸銅、多聚甲醛反應生成2,6-二甲基4-叔丁基苯甲醛,還原成醇后,再經氯甲基化、氫化、氨基酯化、環合、成鹽生成鹽酸賽洛唑啉。合成路線如下：

上述合成路線步驟長,后處理復雜;經分析比較,該合成方法中的重氮化反應，一般收率不高；而使用氯化亞砜對環境有很大的污染；難以放大生產，所得的產品雜質多，產品純度低。總之，該合成方法工藝路線長，后處理繁瑣，成品收率低、生產成本高，難以實現工業化大生產。

Msashi等人也以間二甲苯為起始原料與氯甲基甲醚在四氯化鈦和二硫化碳存在下進行氯甲基化反應。

氯甲基甲醚對眼有強烈的刺激作用，并且有致癌作用，四氯化鈦的腐蝕性強,并且二硫化碳毒性大。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種工藝簡單、原料易得、操作安全、毒副作用低、收率高，適合工業化生產的鹽酸賽洛唑啉的合成方法。

本發明的技術方案概述如下：

一種鹽酸賽洛唑啉的合成方法，包括如下步驟：

（1）以間二甲苯為原料，在路易斯酸催化下，與叔丁醇反應得1,3-二甲基-5-叔丁基苯；

（2）所述1,3-二甲基-5-叔丁基苯在甲醛、鹽酸和催化劑的作用下，生成2,6二甲基-4-叔丁基芐基氯；

（3）所述2,6-二甲基-4-叔丁基芐基氯與氰化鈉反應得2,6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈；

（4）所述2,6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈與乙二胺對甲苯磺酸鹽混合，加熱進行環合，得對甲苯磺酸賽洛唑啉，堿析，得賽洛唑啉；

（5）所述賽洛唑啉與鹽酸成鹽，得鹽酸賽洛唑啉；

步驟（1）中的原料間二甲苯、叔丁醇和路易斯酸的摩爾比為1：1.0～1.2：1～6。

路易斯酸優選濃硫酸、無水氯化鋅、三氟化硼或磷酸。

步驟（1）反應溫度為-10～10℃。

步驟（1）反應溫度為-5～5℃。

步驟（1）反應的溶劑為異丙醇、乙醇、四氫呋喃、N，N—二甲基甲酰胺、甲苯、環己烷、間二甲苯中的一種或多種混合。

步驟（2）中1,3-二甲基-5-叔丁基苯、甲醛、鹽酸和催化劑的摩爾比為1：1.0～1.4：1.0～1.4：1～1.5。

步驟（2）中所述催化劑為濃硫酸、濃鹽酸、五氯化磷、三氯化磷、氯化氧磷、磷酸、醋酸、酒石酸、檸檬酸中的一種或幾種。

步驟（3）中反應的溶劑為甲醇、乙腈、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。

步驟（5）中反應的溶劑為石油醚、乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、N，N—二甲基甲酰胺、乙酸異丙酯、正己烷、環己烷、二氯甲烷中的一種或多種混合。

本發明的優點：

1）起始原料間二甲苯和叔丁醇廉價易得。反應條件容易，收率較高，間二甲苯既是反應物又作反應溶劑時，可回收套用，不產生廢棄物。

2)氯甲基化操作簡便，轉化率高，避免使用有毒害和強腐蝕性試劑，反應產物純度高。

3）氰化反應條件溫和，副反應少，操作簡單，易于后處理，降低了勞動強度，改善了工作環境。