[發明專利]一種藥用月桂氮卓酮的生產方法

有效

• 申請號: 201310293745.7
• 申請日: 2013-07-15
• 公開（公告）號: CN103333110A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 帥放文;王向峰;章家偉
• 申請（專利權）人: 湖南爾康制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D223/10
• 分類號: C07D223/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

?本發明涉及生產工藝領域，具體是一種高純度月桂氮卓酮的生產方法，尤其適用于藥用級的月桂氮卓酮的生產。

背景技術

月桂氮卓酮，又名月桂氮酮，化學名為1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮，化學結構式如下：

該物質是無色透明的粘稠液體，幾乎無臭，無味，在各類有機溶劑中均有良好的溶解性，具體的，在無水乙醇、醋酸乙酯、乙醚、苯及環己烷中極易溶解，而在水中不溶，是一種非離子型表面活性劑。該物質毒性低，口服LD50>7g/kg，可以改善皮膚角質，促使角質軟化，增強其通過性，在藥學上可以作為藥物的透皮促進劑，對親水或親脂藥物均有良好的促透效果，應用十分廣泛。

月桂氮卓酮的合成方法多種多樣，現有技術中多以己內酰胺與溴代十二烷為起始原料，具有代表性的有以下幾大類：

（1）無催化劑法，利用氫化鈉或者醇鈉進行合成；

（2）相轉移催化法，包括固-液相轉移催化法和液-液相轉移催化法；

（3）超聲波相轉移催化法；

（4）無水KF協同催化法。

現對上述各方案進行優劣分析：

方法（1）中，氫化鈉和醇鈉均為強堿，其中氫化鈉對水非常敏感，整個反應必須在無水和氮氣等惰性氣體氛圍保護下進行，反應條件苛刻，不利于工業化；

方法（2）中，液-液相轉移催化一般使用NaOH、KOH等強堿的水溶液，并添加相轉移催化劑進行反應，該方法的反應條件較方法（1）溫和，具備了規模生產的可能性，但液-液相轉移催化時，堿液的濃度大，這需要投入更多的NaOH、KOH等強堿，產生廢水也較多，不利于節能減排；固液相轉移催化法中，堿以固體的形式投入，同樣需要相轉移催化劑，并且需要分水裝置，及時將反應產生的水分離，促使反應進行，該方案投入的堿量也較大，不利于節能減排；

方案（3）中，超聲波的作用有利于縮短反應時間，但無法進行工業化生產；

方案（4）是一種較上述3種方法更優秀的方法，該方案使用Al₂O₃負載KF制成固體超強堿來催化N-烷基化反應，固體堿的載體Al₂O₃性質穩定，不溶于有機溶劑，很容易與產物分離，幾乎無殘留，且催化劑可以重復利用，但反應時間較長，收率偏低。

發明內容

本發明要解決的技術問題是現有的月桂氮卓酮生產技術中堿使用量較大，生產時間長的缺陷，并提出一種工藝三廢少，產品純度高的藥用級月桂氮卓酮的生產方法。

本發明是一種高純度藥用級月桂氮卓酮的生產方法，其步驟為：

（1）將己內酰胺、固體超強堿催化劑投入反應釜，加正己烷溶解，加熱至45℃攪拌反應0.5h，再投入溴代正十二烷和助催化劑，升溫至70~75℃，回流反應0.5-1.5h，優選1小時；

（2）將所得物料過濾，濾渣用正己烷洗滌后回收，合并濾液和洗液，用飽和食鹽水洗滌有機溶液直至洗液呈中性；

（3）將洗滌過的有機溶液蒸餾除去溶劑正己烷，再減壓精餾，收集0.66kPa下158~160℃的餾分，得到月桂氮卓酮。

進一步，本發明所述的一種高純度藥用級月桂氮卓酮的生產方法，其進一步包含：

（a）固體超強堿催化劑的制備：將KF、KOH、Al₂O₃細粉按照1：1：2的摩爾比投入6倍KOH物質的量的水或乙醇等極性溶劑中，于回流溫度攪拌0.5~1.5h，減壓蒸餾除去溶劑，再于115~120℃烘箱中干燥活化3h，制得KF-KOH/Al₂O₃固體超強堿催化劑。

（b）將己內酰胺和KF-KOH/Al₂O₃催化劑投入帶攪拌和加熱的反應釜，加入溶劑環己烷，升溫至45℃，攪拌0.5h，再投入1.1倍己內酰胺物質的量的溴代十二烷，和5%溴代十二烷物質的量的KI固體，升溫至70~75℃回流反應1-1.5h。

（c）將反應液過濾，濾渣用適量環己烷清洗，合并濾液和清洗液，用飽和食鹽水洗滌至接近中性。蒸去溶劑后減壓精餾，收集真空度0.66kPa下158~160℃的餾分，得到月桂氮卓酮。

本發明的創新點技術優勢在于：

1、本發明所述的一種高純度藥用級月桂氮卓酮的生產方法，在合成時不使用相轉移催化劑，而是添加了少量的KI，產生了意想不到的效果，使得整個反應時間大為縮短；

2、通過對反應溶劑的選擇及添加了少量的KI，較大提高了月桂氮卓酮的產率和純度。