[發(fā)明專(zhuān)利]一種5-苯基四氮唑新合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310293542.8
• 申請(qǐng)日: 2013-07-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103351352A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王德峰;張耀斌;王炳才;吳迪山;朱小飛;俞建鈞
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南通市華峰化工有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D257/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D257/04
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種沙坦類(lèi)藥物關(guān)鍵中間體5-苯基四氮唑的合成方法。

背景技術(shù)

5-苯基四氮唑是一種白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)209～212℃，其分子式為C₇H₆N₄，主要用于新一代頭孢菌類(lèi)抗生素的合成，其中間體在合成抗真菌藥物方面具有廣泛的用途。現(xiàn)有的5-苯基四氮唑生產(chǎn)，是以苯甲腈為起始原料與疊氮化鈉在不同的溶劑中環(huán)合反應(yīng)得到，工藝中用到疊氮化鈉比較危險(xiǎn)，容易爆炸。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種工藝簡(jiǎn)單安全可靠，收率高的5-苯基四氮唑的生產(chǎn)方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種5-苯基四氮唑新合成方法，先將水合肼和酸中和，然后加入苯甲腈、水和乙醇的混合溶液，生成苯基氨基胍鹽，在酸性條件下用亞硝酸鈉重氮化得到疊氮瞇，在堿性條件下閉環(huán)得到5-苯基四氮唑粗品，經(jīng)過(guò)乙醇精制得到合格產(chǎn)品，反應(yīng)式：

所述的酸是硫酸或鹽酸或草酸或冰醋酸，水合肼和酸中和的比例為水合肼和酸的摩爾比為1：0.8～1.5，中和溫度為0～100℃。

水合肼和酸中和后加入苯甲腈、水和乙醇的混合溶液，其中加入后反應(yīng)溫度為0～100℃；將生成的苯基胍鹽在酸性條件下用亞硝酸鈉重氮化得到疊氮瞇，所述的酸性條件為反應(yīng)體系PH=1～4，反應(yīng)溫度為-5～30℃，所述水合肼、酸、苯甲腈和亞硝酸鈉的摩爾比為1：0.8～1.5：0.8～1.5：0.8～1.5。。

粗品5-苯基四氮唑是從上面制得的疊氮瞇在堿性條件下閉環(huán)得到，其中堿性條件是指PH=8～12，閉環(huán)溫度是指40～120℃。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的合成工藝簡(jiǎn)單，安全易操作，產(chǎn)品收率高。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，本發(fā)明用以下具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1

在三口燒瓶中加入水合肼81克，攪拌下慢慢加入硫酸39克，通過(guò)開(kāi)始快速滴加，使得溫度達(dá)到40℃，控制溫度在28～32℃間，將130克苯甲腈、150毫升水和150毫升乙醇配制的溶液快速的加入，全部加料結(jié)束后，升溫到60℃，并在該溫度下保持恒溫3小時(shí)。冷卻到35℃左右后，加入試劑鹽酸200克，控制反應(yīng)溫度在10～15℃，在1.5小時(shí)左右的時(shí)間內(nèi)將81克的亞硝酸鈉和238克的水配制的亞硝酸鈉溶液滴加到上面的反應(yīng)液。控制反應(yīng)液在20～25℃之間恒溫18小時(shí)，加入90克的氫氧化鈉和110毫升的水配制的溶液，加熱升溫到85℃，溫度控制在85℃～88℃之間維持3小時(shí)，冷卻到10℃，過(guò)濾得濾餅。將上面的濾餅用500毫升的60%的乙醇溶液和4克的活性炭加熱到85℃并脫色1小時(shí)，趁熱過(guò)濾得到濾液，濾液冷卻到10℃過(guò)濾烘干得到產(chǎn)品數(shù)量98克。

實(shí)施例2

在三口燒瓶中加入水合肼81克，攪拌下慢慢加入濃鹽酸78.9克，通過(guò)開(kāi)始快速滴加，使得溫度達(dá)到40℃，控制溫度在28～32℃間將130克苯甲腈、150毫升水和150毫升乙醇配制的溶液加入，全部加料結(jié)束后，升溫到60℃，并在該溫度下保持恒溫3小時(shí)。冷卻到35℃左右后，加入試劑鹽酸128克，控制反應(yīng)溫度在10～15℃，在1.5小時(shí)左右的時(shí)間內(nèi)將81.2克的亞硝酸鈉和238克的水配制的亞硝酸鈉溶液滴加到上面的反應(yīng)液。控制反應(yīng)液在20～25℃之間恒溫18小時(shí)，加入48.5克的氫氧化鈉和100毫升的水配制的溶液，加熱升溫到85℃，維持溫度在85℃-88℃之間3小時(shí)，冷卻到10℃，得到固體過(guò)濾，得濾餅。將上面的濾餅用500毫升的60%的乙醇溶液和4克的活性炭加熱到85℃并脫色1小時(shí)，趁熱過(guò)濾得到濾液，濾液冷卻到10℃過(guò)濾烘干得到產(chǎn)品數(shù)量133克。

上述實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對(duì)本發(fā)明的構(gòu)思和保護(hù)范圍進(jìn)行限定，本發(fā)明的普通技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍中。