[發(fā)明專利]六氫苯并異噁唑類化合物及應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310292875.9
• 申請日: 2013-07-12
• 公開（公告）號: CN103319427A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王石發(fā);張志杰;魏柏松;李珍;楊益琴;徐徐;曹福亮
• 申請（專利權(quán)）人: 南京林業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D261/20
• 分類號: C07D261/20;A61K31/423;A61P5/50
• 代理公司: 南京君陶專利商標(biāo)代理有限公司 32215
• 代理人: 沈根水

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新型六氫苯并異噁唑類化合物及應(yīng)用。以2-羥基-2,6,6-三甲基雙環(huán)[3,1,1]庚-3-酮為原料，與芳香醛縮合制得4-芳亞甲基-2-羥基-2,6,6-三甲基雙環(huán)[3,1,1]庚-3-酮類化合物；4-芳亞甲基-2-羥基-2,6,6-三甲基雙環(huán)[3,1,1]庚-3-酮類化合物與鹽酸胍進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到新型六氫苯并異噁唑類化合物。發(fā)現(xiàn)了一種六氫苯并異噁唑類化合物，能夠有效的激活PPAR-γ受體活性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和成熟，增加脂聯(lián)素的合成和分泌，從而可能提高胰島素敏感性。屬精細(xì)有機(jī)合成技術(shù)和藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

脂肪組織分泌幾十種細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)因子，比如瘦素、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、游離脂肪酸、抵抗素等。脂肪組織的內(nèi)分泌功能失調(diào)與肥胖、II型糖尿病、胰島素抵抗等具有重要的相關(guān)性，在代謝綜合征的發(fā)病過程中可能起著重要作用。

脂聯(lián)素是脂肪組織特異性分泌的激素，其基因全長17?kb，?定位于3q27。與其他脂肪源性分泌因子不同，血清脂聯(lián)素水平在肥胖癥、II型糖尿病特別是伴有心血管并發(fā)癥個(gè)體中顯著降低，通過提高人體血清中脂聯(lián)素的濃度，可以增加胰島素的敏感性，并且脂聯(lián)素濃度的變化與體重指數(shù)、脂肪百分比、腰臀圍比等有顯著相關(guān)性，此現(xiàn)象提示脂聯(lián)素具有增加胰島素敏感性的作用。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)是人體細(xì)胞核受體超家族成員之一，PPAR-γ激活劑可以特異激活PPAR-γ受體，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，有可能增加胰島素敏感性。有效的PPAR-γ激活劑在胰島素抵抗等代謝性疾病的防治過程中扮演重要角色。PPAR-γ必須由配體激活后才能起作用。

PPAR-γ的配體thiazolidinediones(TZD)能夠促進(jìn)人類、ob／ob小鼠及培養(yǎng)的313-L1脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素轉(zhuǎn)錄、表達(dá)及分泌，研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制是PPAR-γ被配體激活后，與RXRα形成異源二聚體結(jié)合到脂聯(lián)素的啟動(dòng)子上從而促進(jìn)脂聯(lián)素的表達(dá)，達(dá)到改善胰島素抵抗的效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類新型六氫苯并異噁唑類化合物；提供上述上述化合物在激活PPAR-γ通路方面的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，3,3α,4,5,6,7-六氫-3-(對-甲基苯基)-5,5,7-三甲基-7-羥基-4,6-橋亞甲基-2,1-苯并異噁唑?qū)χ?lián)素的表達(dá)和分泌具有促進(jìn)作用。3,3α,4,5,6,7-六氫-3-(對-甲基苯基)-5,5,7-三甲基-7-羥基-4,6-橋亞甲基-2,1-苯并異噁唑可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)脂聯(lián)素蛋白的表達(dá)，促進(jìn)脂聯(lián)素多聚體的形成和分泌，并且這種促進(jìn)作用會(huì)被PPAR-γ抑制劑GW9662破壞，證明了3,3α,4,5,6,7-六氫-3-(對-甲基苯基)-5,5,7-三甲基-7-羥基-4,6-橋亞甲基-2,1-苯并異噁唑是PPAR-γ的激動(dòng)劑。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案：六氫苯并異噁唑類化合物，

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式I

式I中R₁，R₂和R₄為甲基，R₃為羥基，R₅為苯基、對氯苯基、對甲基苯基。

六氫苯并異噁唑類化合物的合成方法，包括如下工藝步驟：

1）2-羥基-2,6,6-三甲基雙環(huán)[3,1,1]庚-3-酮與芳香醛進(jìn)行羥醛縮合，得到4-芳亞甲基-2-羥基-2,6,6-三甲基雙環(huán)[3,1,1]庚-3-酮；

2）4-芳亞甲基-2-羥基-2,6,6-三甲基雙環(huán)[3,1,1]庚-3-酮與鹽酸羥胺進(jìn)行環(huán)化，得到六氫苯并異噁唑類化合物。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：利用天然可再生資源制備新型的六氫苯并異噁唑類化合物；提供了一種合成六氫苯并異噁唑類化合物的方法，即2-羥基-2,6,6-三甲基雙環(huán)[3,1,1]庚-3-酮與芳醛縮合反應(yīng)生成4-芳亞甲基-2-羥基-2,6,6-三甲基雙環(huán)[3,1,1]庚-3-酮，4-芳亞甲基-2-羥基-2,6,6-三甲基雙環(huán)[3,1,1]庚-3-酮再與鹽酸羥胺進(jìn)行環(huán)化得到六氫苯并異噁唑類化合物；提供六氫苯并異噁唑類化合物在激活PPAR-γ通路方面的應(yīng)用。

附圖說明

圖1是3,3α,4,5,6,7-六氫-3-(對-甲基苯基)-5,5,7-三甲基-7-羥基-4,6-橋亞甲基-2,1-苯并異噁唑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果示意圖。

具體實(shí)施方式