[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的酰胺取代鬼臼類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310292277.1
• 申請(qǐng)日: 2013-07-12
• 公開（公告）號(hào): CN103351394A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯亞杰;陳露;趙巍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湯亞杰
• 主分類號(hào): C07D493/04
• 分類號(hào): C07D493/04;C07D519/00;A61K31/497;A61K31/522;A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 北京天奇智新知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11340
• 代理人: 王澤云

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鬼臼毒素類衍生物，尤其涉及4′-去甲基表鬼臼毒素的C環(huán)4位取代后所得到的具有抗腫瘤活性酰胺取代鬼臼類衍生物及其制備方法，本發(fā)明還涉及該酰胺取代鬼臼類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途，屬于鬼臼毒素類衍生物的制備及應(yīng)用領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鬼臼類植物屬于小檗科，包括八角蓮屬、足葉草屬和山荷葉屬，這類植物具有顯著的生物活性，又具有悠久的藥用歷史。4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)是從鬼臼類植物中提取得到的具有獨(dú)特抗腫瘤活性的天然活性先導(dǎo)化合物。但是，4′-去甲基表鬼臼毒素均不同程度的存在著毒副作用大、生物利用度差等缺陷，嚴(yán)重限制了它們?cè)谂R床上的使用，因此，針對(duì)4′-去甲基表鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾以得到抗腫瘤活性提高或毒副作用降低的鬼臼類衍生物，對(duì)于腫瘤的臨床治療將具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一類具有抗腫瘤活性的酰胺取代鬼臼類衍生物；

本發(fā)明的目的之二是提供一種制備和純化上述酰胺取代鬼臼類衍生物的方法；

本發(fā)明的目的之三是將上述酰胺取代鬼臼類衍生物應(yīng)用于制備成臨床用抗腫瘤藥物；

本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

具有抗腫瘤活性的酰胺取代鬼臼類衍生物，其結(jié)構(gòu)式為式(Ⅴ)所示：

式（Ⅴ）

其中，R₁選自或

此外，式（Ⅴ）化合物的酸成鹽也當(dāng)然包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，優(yōu)選的，所述的酸成鹽包括鹽酸鹽或磷酸鹽等酸成鹽。

吡嗪，茶堿，沒食子酸等雜環(huán)類化合物含有氧、氮類活性原子，這些活性原子有可能增強(qiáng)化合物與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的結(jié)合能力，使其更好的作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性位點(diǎn)從而使藥物的抗腫瘤活性提高；本發(fā)明以它們作為4′-去甲基表鬼臼毒素C環(huán)4位的取代基團(tuán)，得到抗腫瘤活性進(jìn)一步提高、毒副作用有所降低的式（Ⅴ）所示的鬼臼類衍生物。

本發(fā)明目的之二是提供一種制備上述式(Ⅴ)化合物的方法，該方法包括以下步驟：通過酰胺取代反應(yīng)，將2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、茶堿乙酸以及沒食子酸引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C環(huán)4位，得到酰胺取代鬼臼類衍生物粗產(chǎn)品。

所述的酰胺取代反應(yīng)優(yōu)選在以下條件下進(jìn)行：（1）將4′-去甲表鬼臼毒素的C環(huán)4位活化生成4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素；（2）將4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素C環(huán)4位活化生成4-β-NH₂-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素；（3）將4-β-NH₂-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素溶于有機(jī)溶劑中，加入2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、茶堿乙酸或沒食子酸，攪拌進(jìn)行酰胺取代反應(yīng)。

其中，所述步驟（1）的活化為迭氮取代反應(yīng)，用疊氮化鈉和三氟乙酸對(duì)4′-去甲表鬼臼毒素C環(huán)4位進(jìn)行活化；優(yōu)選的，所述的活化包括以下步驟：將4’-去甲基表鬼臼毒素干燥，加入疊氮化鈉和三氯甲烷，于室溫下預(yù)先反應(yīng)5min，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，邊攪拌邊滴加三氟乙酸，于室溫下反應(yīng)10min，即得4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素粗產(chǎn)品。

其中，所述步驟（2）的活化為氨基取代反應(yīng)，用鋅粉、甲酸銨以及四氫呋喃對(duì)所述步驟（1）所得的4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素進(jìn)行活化；優(yōu)選的，所述的活化包括以下步驟：將4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素，鋅粉和甲酸銨置于四口瓶中，抽真空通氮?dú)馊危偌尤?5%四氫呋喃，于室溫下反應(yīng)24h，即得4-β-NH₂-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素粗產(chǎn)品。

其中，步驟（3）中所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺；所述的攪拌為在真空條件下進(jìn)行攪拌，其攪拌轉(zhuǎn)速為50～800轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選為600轉(zhuǎn)/分鐘；酰胺取代反應(yīng)時(shí)間為24～48小時(shí)。

為了達(dá)到更好的合成效果，在步驟（3）所述的酰胺取代反應(yīng)中，先將2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、茶堿乙酸或沒食子酸活化，再與所述步驟（2）所得的4-β-NH2-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素進(jìn)行酰胺反應(yīng)，反應(yīng)摩爾比為1:1。