[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的酰胺取代鬼臼類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310292277.1
• 申請日: 2013-07-12
• 公開（公告）號: CN103351394A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯亞杰;陳露;趙巍
• 申請（專利權(quán)）人: 湯亞杰
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;C07D519/00;A61K31/497;A61K31/522;A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 北京天奇智新知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11340
• 代理人: 王澤云

1.具有抗腫瘤活性的酰胺取代鬼臼類衍生物或其鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為式(Ⅴ)所示：

其中，R₁選自或

2.一種制備權(quán)利要求1所述酰胺取代鬼臼類衍生物的方法，其特征在于，包括以下步驟：通過酰胺取代反應(yīng)，將2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、茶堿乙酸以及沒食子酸引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C環(huán)4位，得到酰胺取代鬼臼類衍生物粗產(chǎn)品。

3.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酰胺取代反應(yīng)包括以下步驟：（1）將4′-去甲表鬼臼毒素的C環(huán)4位活化生成4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素；（2）將4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素C環(huán)4位活化生成4-β-NH₂-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素；（3）將4-β-NH₂-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素溶于有機(jī)溶劑中，加入2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、茶堿乙酸或沒食子酸，攪拌進(jìn)行反應(yīng)，即得酰胺取代鬼臼類衍生物粗產(chǎn)品。

4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：

所述步驟（1）的活化為迭氮取代反應(yīng)，用疊氮化鈉和三氟乙酸對4′-去甲表鬼臼毒素C環(huán)4位進(jìn)行活化；優(yōu)選的，所述的活化包括以下步驟：將4’-去甲基表鬼臼毒素干燥，加入疊氮化鈉和三氯甲烷，于室溫下預(yù)先反應(yīng)5min，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，邊攪拌邊滴加三氟乙酸，于室溫下反應(yīng)10min，即得4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素粗產(chǎn)品；

所述步驟（2）的活化為氨基取代反應(yīng)，用鋅粉、甲酸銨以及四氫呋喃對所述步驟（1）所得的4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素進(jìn)行活化；優(yōu)選的，所述的活化包括以下步驟：將4-β-N₃-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素，鋅粉和甲酸銨置于四口瓶中，抽真空通氮?dú)馊危偌尤?5%四氫呋喃，于室溫下反應(yīng)24h，即得4-β-NH₂-4-脫氧-4′-去甲表鬼臼毒素粗產(chǎn)品。

5.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：步驟（3）中所述的有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺；所述的攪拌為在真空條件下進(jìn)行攪拌，其攪拌轉(zhuǎn)速為50～800轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選為600轉(zhuǎn)/分鐘；酰胺取代反應(yīng)時間為24～48小時。

6.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，還包括：

（1）將酰胺取代鬼臼類衍生物粗產(chǎn)品旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，用二氯甲烷提取過濾得濾渣，再用體積比為1:1的二氯甲烷:甲醇復(fù)溶，真空干燥，得到初步純化的酰胺取代鬼臼類衍生物產(chǎn)物，再將初步純化的酰胺取代鬼臼類衍生物產(chǎn)物通過二氯甲烷溶劑溶解，并用水反復(fù)洗滌，收集有機(jī)層，真空干燥，得到待分離純化樣品；

（2）將待分離純化樣品依次使用硅膠柱層析和凝膠柱層析分離，即得式（Ⅴ）化合物的純品。

7.按照權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：

所述的硅膠柱層析的分離方法包括：①硅膠柱層析為正相硅膠柱層析，正相硅膠以低極性有機(jī)溶劑拌勻后裝柱，以洗脫劑平衡；所述的洗脫劑優(yōu)選是由體積比為40:1的氯仿和甲醇組成；②將樣品以洗脫液溶解，進(jìn)行上樣吸附，然后用洗脫劑洗脫，收集洗脫液，將樣品揮干并重結(jié)晶；

所述的凝膠柱層析分離方法包括：①凝膠以甲醇浸泡；將處理好的凝膠裝柱，以甲醇平衡；②將經(jīng)硅膠柱層析初步分離后的樣品溶于甲醇中，進(jìn)行上樣吸附，然后用甲醇洗脫，收集洗脫液，將樣品中溶劑揮干并重結(jié)晶。