[發明專利]一種適用于嬰幼兒及兒童的口服固體顆粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201310290958.4
• 申請日: 2013-07-11
• 公開（公告）號: CN103315965A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 孫衛東;任逢曉
• 申請（專利權）人: 孫衛東
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K9/10;A61K31/215;A61K47/32;A61P31/16
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術領域

本發明涉及制藥領域關于藥物制劑的制備方法，具體地說，涉及一種以奧司他韋為主藥的適用于嬰幼兒及兒童的口服固體顆粒及制備方法。

技術背景

奧司他韋（Oseltamivir）作為一種最新研制的神經氨酸酶抑制劑，廣泛應用于臨床，其化學名為（3R,4R,5S）-4-乙酰胺-5-氨基-3（1-乙基丙氧基）-1-環己烯-1-羧酸乙酯，結構式如下：

奧司他韋可作用于流感病毒表面糖蛋白-神經氨酸酶（NA），從而抑制病毒復制及在呼吸道中的傳播，是一種高選擇性流感病毒NA抑制劑。奧司他韋于1999年在瑞士上市，上市后的大量臨床實踐證實奧司他韋具有對A、B型流感病毒具有效、不易耐藥和患者耐受性好、安全性高等優點，是一種非常安全、有效的流感預防和治療用藥，也是目前國際上公認的抗禽流感病毒、甲型H1N1流感病毒最有效的藥物。1999年奧司他韋上市時僅批準用于成人甲型和以乙型流感的治療。經過以后長期的臨床實踐，到2012年12月，經FDA批準，奧司他韋可用于2周齡以上的嬰幼兒及兒童使用。AAP、WHO一致推薦剛出生的新生兒即可用藥。

微丸是指直徑小于2.5mm的小球狀口服劑型。將主藥與阻滯劑等混合制丸或先制成丸芯后包緩、控釋膜衣而制備的緩釋與控釋微丸，由于屬劑量分散型制劑，一次劑量有多個單元組成，于單劑量劑型相比具有許多優點：能提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，從而提高生物利用度；通過幾種不同釋藥速度的小丸組合，可獲得理想的釋藥速率，取得預期的血藥濃度，并能維持較長的作用時間，避免對胃粘膜的刺激等不良反映；其釋藥行為是組成一個劑量的多個小丸組成復方影響，在體內的吸收具有良好的重現性；藥物在體內很少受到胃排空功能變化的影響，在體內的吸收具有良好得重現性；安全系數高；因此緩、控釋微丸是目前認為較理想的緩、控釋劑型之一，是目前緩、控釋制劑發展的方向。

現在已上市的奧司他韋為普通膠囊劑，需要吞服或者送水吞服，但對于嬰幼兒及兒童不能或者不愿自主完成吞咽動作，且不懂得治療的必要性，同時由于奧司他韋具有很強烈的苦味，往往不配合治療，對于疾病的治療帶來了很大的困難。因此，改善病人的依從性，這對于嬰幼兒及兒童尤為重要。一般需加入大量的甜味劑來掩蓋藥物的苦味，但添入大量的甜味劑即使人體感覺開始甜但隨后感覺苦，主要原因在于人體感覺苦味的敏感部位在于舌根，而且舌根對苦味的敏感性很強，同時大量服用矯味劑對身體有害。因此，有很多研究者采用包裹技術如物理化學法制備含藥微囊，物理法如流化床包衣法制備微丸或顆粒，噴霧干燥法制備含藥微囊和微球，制備得到苦味藥物的顆粒來掩味，這些方法中物理化學的方法在實驗研究中應用較多，但其不能完全包封藥物，依舊可產生一定的不良口味，并且生產可行性差；物理方法大生產較為可行，但流化床制得的顆粒粒徑較大；噴霧干燥的方法制得的粒徑較小，但載藥量和包封率較低。

為解決這一問題，我們采用了新的處方組合以奧司他韋為主藥，在保證發揮藥效和安全的前提下，制備了適用于嬰幼兒及兒童的口服固體顆粒且對處方和工藝進行了進一步優化，該方法制備的固體顆粒粒徑較小（且又能掩蓋苦味，嬰幼兒及兒童的順應性好，可進一步制成膠囊劑、口崩片、咀嚼片、混懸劑、顆粒劑。同時，本發明的制備方法簡單、藥物穩定好、重現性高、易于大規模生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有奧司他韋的包衣細微丸的顆粒及制備方法，該微丸無嗅無味，粒度可以制備適合兒童尤其是嬰幼兒服用的劑型，用于兒童尤其是嬰幼兒流感的預防和治療。

本發明的另一個目的是提供一種以奧司他韋為活性成分的新的處方組合，該組合適用于我們選定的流化床層積包衣工藝中，能夠提供一種工藝簡單、藥物穩定、重現性高的制劑中間體，可進一步制成膠囊劑、口崩片、咀嚼片、混懸劑、顆粒劑。

本發明采用的技術方案為：

一種口服藥物微丸組合物，由含藥丸芯和包衣層組成，含藥丸芯中的藥物為奧司他韋或其藥學上可接受的鹽，其占微丸總重量的10%-40%，包衣層所用材料為聚丙烯酸樹脂IV，其占微丸總重量的1%-50%，微丸粒徑為0.10-0.50mm。

優選的，微丸粒徑為0.15-0.35mm，包衣層占微丸總重量的5%-50%；奧司他韋的鹽為磷酸奧司他韋。

本發明文中所述奧司他韋，若無特別聲明均指磷酸奧司他韋。