[發明專利]一種質子泵抑制劑的口腔速溶制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201310287625.6
• 申請日: 2013-07-09
• 公開（公告）號: CN103386133A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 胡顯剛
• 申請（專利權）人: 重慶萊美藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K47/18
• 分類號: A61K47/18;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

技術領域

本發明屬于制藥領域，特別涉及埃索美拉唑的制劑及其制備方法。

背景技術

質子泵抑制劑（proton?pump?inhibitor?PPI）是治療消化性潰瘍的首選藥物，其作用機制是：在酸性條件下質子化，轉變為具有抑制H⁺/K⁺-ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速與H⁺/K⁺-ATP酶上半胱氨酸的巰基結合形成二巰鍵，從而使酶失活，特異性的抑制胃壁細胞H⁺/K⁺-ATP酶活性從而抑制胃酸分泌。埃索美拉唑（esomeprazole，(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-3H-苯并咪唑）是質子泵抑制劑中第一個光學異構體，作為一種比較新的質子泵抑制劑，近年來廣泛應用于臨床，且大量研究和臨床試驗表明，其在治療消化性潰瘍等諸多酸相關疾病方面取得了肯定而滿意的療效，得到醫生和患者的一致認可。其結構式如下：

但就貯存穩定性和物理性質而言，埃索美拉唑并不理想。具體來說，埃索美拉唑熔點約為45℃，為白色或類白色粉末；無臭，味微苦，遇光易變色；有引濕性；在氯仿、甲醇、乙醇中極易溶；在乙醚及稀堿溶液中溶解；在水中不溶，加之，埃索美拉唑在酸性條件下的穩定性比在堿性或者中性條件下更差，在pH小于3的水溶液環境中降解的半衰期不超過10分鐘，這使得利用傳統的制備技術很難得到合格的埃索美拉唑制劑產品。不僅如此，還由于其較差的穩定性，使得普通制劑產品在25℃/60％RH的條件下存儲兩個月，即出現總雜質含量超過1％，外觀也發生明顯的變化的不合格現象。這也是為何目前應用于臨床的埃索美拉唑有效成分幾乎都是以鈉鹽或鎂鹽的形式存在的原因之一，即使這樣，鈉鹽和鎂鹽的穩定性也欠佳。因此，埃索美拉唑制劑的穩定性已成為亟待解決的問題。其中，以埃索美拉唑游離堿制備合格穩定的唑制劑產品，是該領域中的熱門研究問題。

如韓國西梯茜生命工學股份有限公司在申請號為200880108483.X的中國發明專利申請中，為解決埃索美拉唑游離堿的穩定性，公開了一種固態分散體（親水性聚合物），該固態分散體含有：埃索美拉唑游離堿、堿性物質和選自由聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物以及它們的混合物組成的組中的親水性聚合物。該申請中說明書“0012段”對堿性物質進行了定義，堿性物質包括了無機堿和有機堿性（如胺類化合物堿化劑），但是，此申請指出：無機堿中的氧化鎂或者氫氧化鎂在保證埃索美拉唑游離堿穩定性上表現更佳；本發明針對“無機堿中的氧化鎂或者氫氧化鎂比其它堿性物質（胺類化合物堿化劑）穩定性更好”這個技術偏見進行了研究。另外，眾所周知，胃病患者特別是胃潰瘍患者是須慎用含有鎂離子或其它金屬離子的藥品；為了藥物的穩定性而引入其它成分，有些顧此失彼。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供胺類化合物堿化劑的新應用，該營養物質作為埃索美拉唑游離堿的輔料，可以保證埃索美拉唑游離堿性質穩定；另外，本發明提供一種埃索美拉唑游離堿水體系，其性質穩定，適合作為口服制劑、注射劑等制劑的中間產品。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

胺類化合物堿化劑的水體系在制備埃索美拉唑游離堿的穩定劑中應用，所述胺類化合物堿化劑包括賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、組氨酸和葡甲胺中的一種或多種。根據申請號為200880108483.X的現有技術指出：“堿性物質”和親水性聚合物（聚乙烯吡咯烷酮，或依稀吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物）可共同作為埃索美拉唑游離堿穩定劑；本發明省略現有技術中的其中之一因素（上述親水性聚合物），僅單獨的胺類化合物堿化劑的水體系，也可以作為埃索美拉唑游離堿的穩定劑，且效果更佳；或者，本技術方案可以理解為：胺類化合物堿化劑的水體系在作為埃索美拉唑游離堿為藥用成份的注射液輔料中的應用，所述輔料可以理解為穩定劑；這樣的技術方案，為埃索美拉唑游離堿作為原料直接生產制劑，特別是注射劑提供了新的思路；而現有技術中，穩定性問題是很難解決的，導致目前還沒有埃索美拉唑的注射液，僅存在埃索美拉唑鹽制劑，在使用前加入氯化鈉溶液配制。實施例1中，對含有胺類化合物堿化劑溶液的埃索美拉唑游離堿體系的穩定性進行了全面的說明。