[發明專利]一種血管新生蛋白及其應用

有效

• 申請號: 201310287526.8
• 申請日: 2013-07-09
• 公開（公告）號: CN103342744A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: 禹艷紅;陳雷;薛櫻子;蔡冬青;秦俊文;齊緒峰;武征
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07K14/525
• 分類號: C07K14/525;C12N15/28;C12N15/70;A61K38/19;A61P9/10;A61P3/10;A61P9/00;A61P17/02;A61P37/06
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術領域

本發明屬于生物技術及醫藥領域，特別涉及一種血管新生蛋白及其應用。

背景技術

調控血管的生長具有重要的臨床意義，促進血管新生可改善缺血組織和器官的缺血狀態，緩解淋巴水腫區域的腫脹，抑制血管新生則可抑制腫瘤的生長。此外，血管損傷時血管新生可促進血管內膜生長，抑制中膜肥厚，減緩動脈粥樣斑塊的發展，廣義上講可以保障“血管健康”。而且，新生血管對于促進皮膚組織傷口愈合方面發揮作用，對促進移植物的存活亦產生重要的影響。

脂聯素（adiponectin）是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，能有效地改善小鼠的胰島素抗性和動脈硬化癥；對人體的研究發現，脂聯素水平能預示II型糖尿病和冠心病的發展，并在臨床試驗表現出抗糖尿病、抗動脈粥樣和炎癥的潛力。Ouchi等研究發現，脂聯素可以促進臍靜脈內皮細胞HUVEC在體外形成管狀結構，并對其遷移具有促進作用（Oucho等，Adiponectin?stimulates?angiogenesis?by?promoting?cross-talk?between?AMP-activated?protein?kinase?and?Akt?signaling?in?endothelial?cells,2004，The?Journal?of?Biological?Chemistry，p1304-1309）。目前大量的臨床研究已經證實，脂聯素可以作為心血管疾病、代謝功能紊亂的一種標志物，且增強脂聯素的分泌和作用可作為治療心血管疾病的新方向。

近來，人們發現了一個具有高度保守的脂聯素同源異構物家族，即C1q腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRPs）家族。CTRPs包括15個成員，已有的研究發現CTRP3作為一個新發現的脂肪因子家族重要成員，可以直接抑制心肌細胞凋亡，增加心肌細胞存活/再生，減輕心梗后心肌纖維化，提高心肌細胞表達促進血管化的細胞因子，從而減輕心梗后病理性心肌重構，改善心梗后心肌收縮功能。CTRP3能夠顯著促進創面邊緣新生血管形成，從而加速傷口愈合。CTRP9，另一個脂聯素同源異構物家族，可通過脂聯素受體AdipoR?I激活心肌AMPK信號通路，改善心肌缺血-再灌注損傷，提高CTRP9水平有助于防治心肌缺血梗死。

脂聯素在抗糖尿病、抗動脈粥樣、炎癥及心血管疾病治療中的潛力，也表明脂聯素同源類似物也具有進一步的藥物開發價值。而現有的脂聯素的開發研究多集中在大血管如靜脈內皮血管，及對大血管的血管新生促進。其他的脂聯素同源異構物如CTRP3主要是通過促進心肌細胞的相關因子分泌從而促進梗死心肌邊緣區的血管新生。而CTRP9主要是通過直接抑制心肌細胞凋亡和促進血管舒張而作用于梗死心肌的修復。直接促進血管特別是微血管新生的蛋白的發現將對改善缺血組織和器官的缺血狀態以及對于腦梗、心梗、糖尿病引起的心臟病、動脈粥樣硬化的治療及傷口愈合、器官移植物的存活具有重要的意義及應用前景。本發明從脂聯素同源異構物家族發明了一種促進血管新生，特別是微血管新生的蛋白。該蛋白的促進血管新生潛能將將有助于改善缺血組織和器官的缺血狀態，對于心臟、腦組織等缺血再灌注損傷的修復具有重要的作用。同時該蛋白可用于制備藥物，對于由于糖尿病引起的心臟病、心梗、腦梗、動脈粥樣硬化的治療以及傷口愈合、器官移植物的存活中都具有一定的治療潛能。

在過去的幾十年，各個領域的血管新生的研究都取得了重大的進展，但直到近些年，才有部分研究成果開始應用于臨床。雖然FDA已經批準了一些可用于治療腫瘤的抗血管新生藥物，但促進血管新生藥物的臨床應用還有很長的路要走，而促進血管新生藥物的開發對促進血管新生藥物的臨床應用具有重要的戰略儲備意義。

發明內容

為克服上述現有技術的缺點和不足，本發明的首要目的在于提供一種促進血管新生蛋白，特別是促進微血管新生的蛋白。

本發明的另一目的在于提供上述血管新生蛋白的制備方法。

本發明的再一目的在于提供上述血管新生蛋白的應用，在制備組織器官缺血再灌注損傷的修復、心梗、腦梗、糖尿病引起的心臟病、動脈粥樣硬化以及傷口愈合、器官移植過程中所用治療藥物的應用。

本發明的目的通過下述的技術方案實現：一種促進血管新生蛋白，命名為C1ql1-gl1（補體組分1q子成分樣蛋白1球狀結構域蛋白，complement?component?1q?subcomponent-like?1?globular?domain）蛋白，其氨基酸序列如下所示：