[發明專利]噻唑內鹽類化合物及其治療蛋白老化相關疾病的用途

無效

• 申請號: 201310285490.X
• 申請日: 2013-07-09
• 公開（公告）號: CN104277011A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發明（設計）人: 李松;鐘武;曹爽;王莉莉;鄭志兵;肖軍海;周辛波
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D277/30
• 分類號: C07D277/30;A61K31/426;A61P17/00;A61P3/10;A61P13/12;A61P9/12;A61P9/10;A61P27/12;A61P19/02;A61P25/02;A61P9/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉海羅

技術領域

本發明涉及通式I的噻唑內鹽類化合物，其制備方法，含有它們的制藥業和/或化妝品行業可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的組合物以及所述化合物在預防或治療與AGEs(advanced?glycosylation?endproducts?AGEs)有關的疾病或癥狀中的用途。(i)增加皮膚彈性或者減少皮膚皺紋，(ii)治療糖尿病，(iii)治療或緩解糖尿病的后遺癥，(iv)治療或緩解腎臟損傷，(v)治療或緩解血管損傷，(vi)治療或緩解高血壓，(vii)治療或緩解視網膜病變，(viii)治療或緩解晶狀體蛋白損傷，(ix)治療或緩解白內障，(x)治療或緩解周圍神經病，(xi)治療或緩解骨關節炎；或改善心血管系統硬化的用途；或增強老年及糖尿病心血管藥物治療敏感性用途；或治療慢性心衰用途；或者用于制備防止或逆轉牙齒著色的口腔用制劑的用途；或者用于制備各種農作物植物蛋白、動物蛋白保鮮劑的用途，(xii)與降壓藥聯用治療糖尿病伴隨的高血壓。?

背景技術

中國發明專利CN101684106B中披露了一類噻唑鎓鹽化合物，如通式II所示的3-羧甲基-4-甲基-溴化噻唑鎓鹽。?

通式II?

其中：?

M是Na或K?

X是Br或Cl、I；?

通式II類化合物在體內能夠顯著減少長期糖尿病大鼠主動脈、左心室心肌、腎臟AGEs熒光含量，同時提高心肌膠原、尾膠原溶解性，且能夠提高糖尿病大鼠主動脈順應性，降低總外周阻力，增加心輸出量，顯著改善左心室功能。因此該類化合物可以裂解已經形成的AGEs交聯，重構血管結構，逆轉糖尿病誘發的心血管系統硬化及功能紊亂，是一類新型的AGEs裂解劑。?

但是，在后續的研究中發現，通式II類化合物理化性質不穩定，在規模化生產中產品質量不好控制，樣品在室溫中保存不穩定，易吸潮變色，不適合作為一種藥物的存在形式進一步發展，?

例如：?

①經多次試驗，各批次通式II類化合物的元素分析結果差異很大，且都與理論值相差較遠(超過了千分之三的誤差限)。?

②質量不穩定，放置3個月后易吸潮，結塊，變色，見附圖1。?

在仔細分析X-射線衍射和元素分析的結果后，我們發現，這個同時具有季銨鹽結構和羧酸鹽結構的化合物很難獨立穩定的以分子形式存在，因為分子中的Na和Br極易以NaBr形式結合。這個原因導致了通式II類化合物具有明顯的成藥性缺陷。?

通式II類化合物在體外和體內呈現很好的藥理活性和良好的藥代動力學性質，但是其以溴鎓鹽的形式存在理化性質不穩定，不適合作為藥用。為得到一種能夠穩定存在的結構形式，我們進行了創造性的研究并驚喜的發現了通式I類化合物。通式I類化合物結構穩定，理化性質優良，具有很好的藥理作用；大規模化生產可以得到質量穩定、可控可靠的樣品，適合作為藥物發展。?

在創造性的研究中，如反應式1所示：?

反應式1得到目標化合物4的探索過程?

經過大量的創造性的合成設計和實踐，我們發明得到化合物3和物4(圖2)，經過對這兩個化合物的化學性質和體內藥代動力學性質的考察，我們最終確定兩性離子類化合物4(3-甲基羰氧基-4-甲基-噻唑內鹽，C₆H₇NO₂S)才是這一結構類型的最穩定形式。?

發明內容

本發明的目的是尋找并且開發作用于AGEs的小分子裂解劑，用來裂解已經形成的AGEs從而阻止蛋白交聯，對已經交聯的蛋白進行裂解，從而促進蛋白的代謝，進一步改善由于AGEs在體內的增高從而導致的各種病理改變，包括增加皮膚彈性或者減少皮膚皺紋，治療糖尿病或者治療或緩解糖尿病的后遺癥、腎臟損傷、血管損傷、高血壓、視網膜病變、晶狀體蛋白損傷、白內障、周圍神經病或者骨關節炎；或者改善心血管系統的硬化；或者治療慢性心衰；或者增強老年及糖尿病心血管藥物治療的敏感性。同時，這種蛋白交聯結構裂解劑所作用的糖基化蛋白不局限于人體蛋白，還包括農作物中的植物蛋白或者動物蛋白，因而可以擴展用于農作物中植物蛋白和動物蛋白的保鮮用途。?

本發明已經發現通式I的化合物可以用于治療和/或預防由蛋白糖基化?造成的多種疾病；用于改善心血管系統硬化；用于增強老年及糖尿病心血管藥物治療的敏感性；用于治療慢性心衰。?