[發明專利]一種穩定的納米級超順磁氧化鐵溶液及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310284215.6
• 申請日: 2013-07-08
• 公開（公告）號: CN103316361A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 周琦冰;金偉;魏裕雙
• 申請（專利權）人: 武漢百仕康生物科技有限公司
• 主分類號: A61K49/06
• 分類號: A61K49/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥及化學領域，涉及磁共振造影（MRI）對比劑，具體涉及一種新型穩定的納米級超順磁氧化鐵溶液的制備方法和其醫學診斷之用途，特別其作為影像對比劑在腫瘤診斷中的應用。

背景技術

超順磁氧化鐵溶液對比劑是一種在臨床腫瘤診斷中提高肝癌影像診斷效果的靜脈注射劑。肝癌在我國屬重大疾病，每年新發現的約有35萬病例，占全世界新增病例的50%左右，每年因肝癌死亡的有30萬例，其致死率在我國高居第二。肝癌高致死率的主要原因是目前我國大多數肝癌病人在確診時，已處于癌癥中晚期（腫瘤直徑大于5厘米），而現有治療手段包括手術切除、介入治療和放射治療等均無法有效提高中晚期肝癌病人的生存率（5年生存率低于10%）。但是，肝癌如能在其發生早期時及時診斷（腫瘤直徑小于1厘米），經治療后肝癌患者的五年生存率可達到75%以上。因此，提高臨床早期肝癌（腫瘤直徑小于1厘米）的影像診斷效果是提高肝癌患者五年生存率有效手段。

磁共振成像對比劑是一類在臨床診斷中廣泛應用的體內診斷試劑。目前國內常用的MRI對比劑為釓類對比劑，該種對比劑對肝癌的診斷無明顯影像學效果，同時在腎功能不全的患者身上出現腎源性系統性纖維化的副反應。美國Berlex實驗室開發的菲立磁(Feridex?IV)，是市場上少數基于磁性納米氧化鐵設計并得到美國FDA批準的MRI對比劑；但是在肝癌腫瘤早期診斷等領域的應用極其有限，主要是對肝癌腫瘤的靈敏度低，對于小塊病灶無法準確判別，同時市場價格高（5mL每支約為75美元）。菲立磁(FeridexIV)作為靜脈注射對比劑的另一個重要缺陷是在儲存過程中會發生團聚或沉淀，導致使用時必須用生理鹽水稀釋至100毫升并進行過濾，然后才能進行靜脈滴注。臨床上菲立磁的實際劑量為每公斤體重使用含0.56毫克鐵的對比劑，因此一個70公斤重的病人需含39.2毫克鐵的對比劑，遠遠超過了人平均18毫克鐵的日攝取量。因而菲立磁基于效果不理想，劑量大、使用不方便和體內的鐵過量可能潛在副作用等，目前已經退出市場。

本發明所提供納米級超順磁氧化鐵溶液具有穩定的納米溶液特征和低劑量注射下腫瘤顯著成像效果。該種超順磁氧化鐵溶液在4-38攝氏度的環境溫度下保存的12個月內，其納米級超順磁氧化鐵顆粒的粒徑穩定在60-75納米之間，分散性好，無團聚或沉淀現象。在小鼠早期原位肝癌腫瘤活體模型磁共振造影中，經靜脈注射本發明所提供含有25微克鐵的納米級超順磁氧化鐵溶液后，腫瘤在磁共振造影中的成像性能顯著提高，明確清晰的顯示出腫瘤的位置、邊界和大小，24小時后對腫瘤影像效果依然顯著；而無對比劑的早期腫瘤活體模型在磁共振造影中存在腫瘤邊界和大小模糊不清的現象。因此，有著獨特的創新性和應用前景。

發明內容

本發明提供的一種新型穩定的納米級超順磁氧化鐵溶液，該溶液在4-38攝氏度的環境溫度下保存的12個月內，其納米級超順磁氧化鐵顆粒的粒徑穩定在60-75納米之間，分散性好，無團聚或沉淀現象；該溶液在低劑量注射下作為影像對比劑在體內具有顯著提高腫瘤的造影成像功能，并提供該納米級超順磁氧化鐵溶液的制備方法。

實現本發明的技術方案是：

本發明提供的穩定的納米級超順磁氧化鐵溶液，由以下百分重量比的組分組成：

由以下百分重量比的組分組成：

??????納米級超順磁氧化鐵顆粒：0.5-2.5

??????鐵含量：??0.05-0.30

??????檸檬酸：?0.005-0.040

??????油酸：0.0005-0.0040

??????油胺：0.0005-0.0040

??????羥乙基淀粉：0.1-1.5

??????磷酸鹽緩沖溶液??96-99

各組分優選的重量百分比為：

??????納米級超順磁氧化鐵顆粒：1.7

??????鐵含量：??0.2

??????檸檬酸：?0.02

??????油酸：0.002

??????油胺：0.002

??????羥乙基淀粉：0.9

??????磷酸鹽緩沖溶液??98%

本發明提供的納米級超順磁氧化鐵溶液制備方法，包括以下步驟：