[發明專利]一種氟哌噻噸化合物

有效

• 申請號: 201310283539.8
• 申請日: 2013-07-08
• 公開（公告）號: CN103450151A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 杜小春;萬華;馮衛
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D335/20
• 分類號: C07D335/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種氟哌噻噸化合物及其制備方法。?

背景技術

鹽酸氟哌噻噸是氟哌噻噸的二鹽酸鹽，是一種神經阻滯劑。大劑量時對突觸后膜多巴胺D₂受體有拮抗作用，有激活和振奮作用；小劑量時作用于中樞神經系統突觸前膜多巴胺自身調節受體，促進多巴胺的合成和釋放，使突觸間隙中多巴胺的含量增加，具有抗焦慮和抗抑郁作用。?

鹽酸氟哌噻噸化學名為：2-[4-[3-[(EZ)-2-三氟甲基-9H-硫噻噸-9-乙撐]丙基]哌嗪-1-基]乙醇二鹽酸鹽，結構式如下：?

對于鹽酸氟哌噻噸的制備方法，文獻報道的方法主要有如下兩種：?

英國專利UK925538、美國專利US3192204以及US3282930報道了如下面化學反應式所示的工藝路線。為確保反應的選擇性，前兩個起始原料C和D均含保護基，之后就需要脫保護基的過程（如步驟3和8），這樣整條路線的步驟就較長，制備工藝較復雜。?

美國專利US3681346報道了以2-三氟甲基噻噸酮為原料與格氏試劑溴化-3-丙烯基鎂發生格氏反應的合成路線，具體路線如下面化學反應式所示。該路線由于不需進行官能團的保護與脫保護，因而較簡潔，但其關鍵中間體B為一共軛雙烯中間體，該中間體和羥乙基哌嗪發生加成反應時，會發生1,4-共軛加成、聚合等副反應，副產物較多。?

發明內容

本發明的目的是提供一種新的氟哌噻噸及其制備方法，該方法能避免現有路線的一些缺點，如路線較長、工藝復雜或副反應多，成本較高等。?

具體而言，本發明采用的技術方案如下：以10-(3-二甲氨基亞丙基)-2-三氟甲基噻噸（化合物A）為起始原料，與羥乙基哌嗪反應得到氟哌噻噸。?

上述的制備方法，包含以下步驟：?

(1)將化合物A和羥乙基哌嗪混合；?

(2)加熱該混合物至反應溫度下，保溫反應8-24小時，反應結束后，將反應液降溫至室溫，加入水和另一萃取溶劑，然后攪拌、靜置、分層，有機層經干燥劑干燥、減壓蒸干得氟哌噻噸。?

上述的制備方法，包含以下步驟：?

(1)將化合物A和羥乙基哌嗪混合，加入有機反應溶劑；?

(2)加熱該混合物至反應溫度下，保溫反應8-24小時，反應結束后，將反應液降溫至室溫，減壓蒸除反應溶劑后加入水和另一萃取溶劑，然后攪拌、靜置、分層，有機層經干燥劑干燥、減壓蒸干得氟哌噻噸。?

上述的制備方法中所述的羥乙基哌嗪的用量為化合物A的1-20倍（摩爾比）；優選3-10倍（摩爾比）。?

上述的制備方法中所述的步驟(2)中反應溫度為100℃至180℃；優選110℃至150℃。?

上述的制備方法中所述反應有機溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯、正丁基醚、硝基苯中的一種或多種。?

上述的制備方法中所述萃取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇中的一種或多種。?

本發明提供的氟哌噻噸化合物：將化合物A和其10倍摩爾量的羥乙基哌嗪混合，按每克化合物A加入1-15mL甲苯的比例加入干燥的甲苯，混合液在攪拌下加熱回流，反應結束后減壓蒸除溶劑，往殘余物中加入水和正丁醇，攪拌靜置分層，有機層用鹽水和水分別洗滌，然后經干燥劑干燥、減壓蒸干得氟哌噻噸。?

本發明中的關鍵起始原料或中間體化合物A可按英國專利UK925538或美國專利US3192204報道的方法制備，路線如下：?

本發明制得的氟哌噻噸，按現有技術溶于異丙醇，攪拌下滴加飽和HCl-異丙醇溶液，滴加完后降溫至室溫，抽濾，干燥，就可得到鹽酸氟哌噻噸。?

本發明與現有的其它制備方法相比，其優點在于：?

1.路線簡潔直接，步驟短。?

2.原料易得、價廉、易保存。?

3.操作簡單，副反應少，成本低，更易工業化。?

以下的具體實施方式是對本發明的進一步說明，不應被認為是本發明保護范圍的限制。?

具體實施方式

實施例1：化合物A(10-(3-二甲氨基亞丙基)-2-三氟甲基噻噸)的制備?