[發明專利]一種雷美替胺中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201310282166.2
• 申請日: 2013-07-08
• 公開（公告）號: CN103304524A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 陳國華;姚世倫;滕海堂;趙方露;謝吳辰
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D307/77
• 分類號: C07D307/77
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種雷美替胺中間體的制備方法。?

背景技術

雷美替胺(ramelteon)，化學名(S)-N-[2-(1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)]丙酰胺，結構式如下：?

由日本Takeda公司研發，2005年9月獲美國FDA批準上市。是第一個應用于臨床治療失眠的褪黑素受體激動劑，能選擇性激動褪黑激素1型受體和2型受體(MT₁、MT₂)，主要用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效。?

目前報道的雷美替胺合成路線關鍵是構筑分子中的手性中心，目前主要有兩種方法：一種是通過不對稱催化氫化合成，報道的專利主要有EP1199304、WO2006030739、WO2010092107；一種是通過手性拆分劑拆分合成，報道的專利主要有WO2010055481、WO2008150953、CN101531647。由于第一種方法中用到昂貴的不對稱金屬催化劑，且需要在高壓條件下完成，對設備要求較高，成本高昂，又存在不小的安全隱患，不適合工業化生產。目前主要還是通過第二種方法即手性拆分的方法來制備雷美替胺，此方法雖然總收率不如前者，但所用的手性拆分劑便宜易得，工藝條件溫和，對設備要求較低，降低了生產成本，彌補了收率較低的缺點，相比較而言更加適合工業化生產，此方法中要制備一種關鍵中間體：2-(1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺，它的鹽酸鹽結構式如下：?

(I)游離后再經手性拆分，最后丙酰化即得雷美替胺。?

目前2-(1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的合成路線主要是以4，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)氫化脫溴得1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(V)，再與氰甲基膦酸二乙酯縮合，得到(VI)，然后再氫化還原得2-(1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。?

此路線的缺陷是由(II)制備(V)的過程有兩個副產物生成：化合物(VII)和(VIII)。?

而且此路線還使用有毒且有刺激性的膦試劑，價格昂貴、反應步驟長、操作繁瑣、收率低、成本較高，不適合工業化生產。?

發明內容

本發明的目的，就是針對現有合成路線的缺陷，提供一種雷美替胺中間體(I)新的制備方法，本發明的合成路線如下：?

本發明直接由4，5-二溴-1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)與氰基乙酸(III)在催化劑作用下脫水縮合、受熱脫羧，得(IV)；然后(IV)經鈀碳與Raney鎳催化氫化，完成脫溴、雙鍵氫化、氰基還原后成鹽得到雷美替胺中間體(I)。與文獻報道的路線相比，此路線反應步驟縮短，有效避免副產物(VII)和(VIII)的生成，且后處理簡單，收率高，成本低，更適合工業化生產。?

本發明的合成步驟：?

(1)由(II)與(III)在催化劑作用下縮合、脫羧，得(IV)，(II)與(III)縮合的反應摩爾比為1∶1.05～5，優先選擇1∶2.0～3.0；(II)與(III)縮合的催化劑為有機質子性酸如飽和烷烴酸CH₃(CH₂)nCOOH(其中0≤n≤12)、苯甲酸、苯乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、煙酸、異煙酸，或有機堿如芐胺、苯乙胺、苯胺、三乙胺、吡啶、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪，或鹽類如上述酸與堿組成的鹽、乙酸銨、磷酸氫二銨、磷酸鉀；(II)與(III)反應中(II)與催化劑的摩爾比為1∶1％～50％，優先選擇1∶20～30％。?

(II)與(III)反應所選溶劑為醇類如甲醇、乙醇、異丙醇，或苯類如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、苯甲醚，或其他易溶于水的溶劑如乙腈、丙酮、四氫呋喃、DMF、乙酸。優先選用沸點高于水或等于水的反應溶劑，更優先選用與水形成共沸的反應溶劑，如甲苯、二甲苯、苯甲醚；II)與(III)縮合在溶劑回流的條件下進行，優先選用甲苯回流的條件下進行；(II)與(III)反應后，冷卻析晶得到(IV)。?

(2)(IV)先在堿性條件下鈀碳催化氫化，然后在含氨的溶劑介質中在Raney鎳的催化下用氫進行還原，最后成鹽。?