[發明專利]一類光學活性吡咯衍生物及其合成方法

有效

• 申請號: 201310280369.8
• 申請日: 2013-07-05
• 公開（公告）號: CN103342674A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: 胡文浩;張丹;姜麗琴;邱晃;呂峰平;馬超群
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D207/337
• 分類號: C07D207/337;C07D409/06;C07D405/06
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于合成醫藥、化工領域，主要涉及一類光學活性吡咯衍生物及其合成方法。

背景技術

具有光學活性的吡咯衍生物在天然產物和藥物分子中廣泛存在，是一類十分重要的化合物。如靈桿菌素、鏈玉紅菌素，十一烷基靈菌紅素，PNU-156804，roseophilin，tambjamines等。吡咯的直接衍生化被認為是合成多取代多官能團化吡咯衍生物的最有效方法之一。由于吡咯基團對強酸、強堿不穩定，分子體積小，反應活性高，選擇性難控制，因此，現有合成方法存在著成本高，產率低，操作繁瑣的缺點。

亟需一種低成本、易操作且反應高效的光學活性的吡咯衍生物制備方法。

發明內容

本發明克服了現有技術合成方法中所存在的缺點，提出了一步合成具有兩個手性中心光學活性吡咯衍生物的合成方法，具有原料簡單易得、操作方法簡單方便等優點。利用本發明合成方法能夠中等收率得到非對映選擇性可調控的高對映選擇性吡咯衍生物，可以獲得任意手性異構體。本發明合成方法具有高效性，原子經濟性，高選擇性，收率較好等優點。

本發明提出了一種如式(II)所示的光學活性吡咯衍生物的合成方法，以重氮化合物、亞胺、吡咯為原料，以氯化烯丙基鈀、手性磷酸為催化劑，以有機溶劑為溶劑，以分子篩為吸水劑，經過一步反應，得到所述光學活性吡咯衍生物；

式(II)；

所述合成反應如反應式(I)所示：

反應式(I)

式(II)及反應式(I)中，

Ar¹、Ar²、Ar³分別為苯基、對三氟甲基苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基、對溴苯基、間溴苯基、對氯苯基、間氯苯基、鄰氯苯基、對硝基苯基、2-呋喃基或2-噻吩基；

R¹為烷基；

R²為H、烷基或Boc；

R³為烷基或鹵素原子。

本發明合成反應中，所述手性磷酸的結構如下式(1)所示，

(1)

其中，Ar為2，4，6-ⁱPr₃C₆H₂和SiPh₃。

當Ar為2，4，6-ⁱPr₃C₆H₂時，反應為syn選擇性；當Ar為SiPh₃時，反應為anti選擇性。

其中，所述方法中原料及催化劑的摩爾比為重氮化合物：亞胺：吡咯：氯化烯丙基鈀：手性磷酸＝3：1：3：0.05：0.1～2：1：2：0.01：0.02。

其中，所述方法包括以下步驟：先將所述亞胺、吡咯、氯化烯丙基鈀、手性磷酸、分子篩溶于所述有機溶劑中，在-20～0℃下，加入所述重氮化合物的有機溶劑溶液，反應得到所述光學活性吡咯衍生物。

其中，將反應得到的所述光學活性吡咯衍生物進行分離純化。

其中，所述分離純化是用體積比為乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝1：100：1～1：40：1的溶液進行柱層析。

其中，所述分子篩投料量為100～200mg/mmol。

其中，所述有機溶劑包括氯代烷烴，醚類，甲苯。

根據本發明合成方法所得到的式(II)所示的光學活性吡咯衍生物，包括如式(IIa)所示的結構、以及如式(IIb)所示的結構：

其中，

Ar¹、Ar²、Ar³分別為苯基、對三氟甲基苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基、對溴苯基、間溴苯基、對氯苯基、間氯苯基、鄰氯苯基、對硝基苯基、2-呋喃基或2-噻吩基；

R¹為烷基；

R²為H、烷基或Boc；

R³為烷基或鹵素原子。

本發明設計合成的具有光學活性的吡咯衍生物的反應方程式如下式(I)所示：

反應式(I)

其中，