[發明專利]7-烷氧基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310278691.7
• 申請日: 2013-07-03
• 公開（公告）號: CN104277054A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發明（設計）人: 錢洪勝;車來濱;吳再紅;梁孟洋;許建躍
• 申請（專利權）人: 浙江新和成股份有限公司;上虞新和成生物化工有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成領域，具體涉及一種7-烷氧基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的制備方法。

背景技術

7-烷氧基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物是合成d-生物素的中間體。d-生物素（biotin）又稱維生素H、輔酶R，化學名稱（3aS,4S,6aR）-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，屬于水溶性B族維生素，被用作醫藥和飼料添加劑。d-生物素分布于動物及植物組織中，可以從肝提取物和蛋黃中分離得到，是多種羧化酶輔基的成分，是動植物生長發育的必需物質。d-生物素現在一般采用化學合成法得到。

7-烷氧基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的結構式如下：

????（Ⅰ）；

式中R¹為取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基獨立地選自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、F、Cl和Br中的至少一種；

R²為叔丁基、叔戊基、取代或未取代的芐基或二苯甲基，其中，芐基或二苯甲基上的取代基獨立地選自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、羥基和亞甲基二氧基中的至少一種，取代位置在所述的芐基或二苯甲基的苯環上；

R³為C₁～C₇烴基。

7-烷氧基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物可以從7-羥基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物醚化得到。7-羥基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的合成方法參見US5095118A。

US5095118A介紹了以通式（Ⅱ）所示的二氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮化合物用硼烷化合物、金屬氫化物、硼氫化合物、硅氫化合物還原得到7-羥基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物。采用以上還原原料價格昂貴，成本高，試劑具高毒性，不利于安全生產。

????（Ⅱ）；

式（Ⅱ）中的R¹和R²的取代基的定義與式（Ⅰ）相同。

發明內容

本發明提供了一種7-烷氧基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的制備方法，該制備方法采用的還原試劑便宜易得，降低了反應成本，而且反應中副反應少，反應收率高。

一種7-烷氧基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的制備方法，包括：在酸性條件下，二氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮化合物依次與鋅粉和醇發生反應，反應完全之后，經過后處理得到所述的7-烷氧基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物；

所述的二氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮化合物的結構如式（Ⅱ）所示：

????（Ⅱ）；

所述的7-烷氧基-3-苯基四氫咪唑并[1,5-c]噻唑-5(1H)-酮化合物的結構如式（Ⅰ）所示：

????（Ⅰ）；

式（Ⅰ）和式（Ⅱ）中，R¹為取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基獨立地選自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、F、Cl和Br中的至少一種；

R²為叔丁基、叔戊基、取代或未取代的芐基或二苯甲基，其中，芐基或二苯甲基上的取代基獨立地選自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、羥基和亞甲基二氧基中的至少一種，取代位置在所述的芐基或二苯甲基的苯環上；

R³為C₁～C₇烴基；

所述的醇為R³OH。

所述的亞甲基二氧基的結構如下式所示：

-O-CH₂-O-。